[发明专利]一种依匹斯汀有关物质的制备方法

说明书

本发明公开了一种依匹斯汀有关物质的制备方法，涉及医药技术领域。本发明制备方法包括以依匹斯汀为原料，加入氧化剂、催化剂和反应体系溶剂搅拌均匀，反应结束后依次加有机溶剂萃取、洗涤、干燥、减压抽滤回收有机溶剂。本发明通过氧化制备和分离提纯步骤获得纯度达97％的依匹斯汀杂质A，该方法制备过程简单，成本低，收率高。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种3-氨基-9H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂(依匹斯汀杂质A)的制备方法。

背景技术

盐酸依匹斯汀(3-氨基-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂盐酸盐，式1)是组胺H1受体拮抗剂，对组胺、白三烯C4、PAF、5-羟色胺均有抑制作用，还能抑制组胺、慢反应物质A(SRS-A)化学介质的释放，临床可用于过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、皮肤瘙痒症、痒疹、伴有瘙痒的寻常型银屑病及过敏性支气管哮喘的防治。常见的不良反应有过敏、嗜睡、消化系统症状和肝功能异常。

欧洲药典8.7版收录的盐酸依匹斯汀的标准，包含两个已知杂质：杂质A (3-氨基-9H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂，式2)和杂质B(13bRS-3-氨基-7-溴-9,13b-二氢-1H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂，式3)。依匹斯汀稳定性实验中发现杂质A的含量会随留样时间延长而增长，为确保药品质量可控，有必要检测、控制盐酸依匹斯汀原料药和制剂中杂质A的含量，使药品符合申报和临床要求。

中国申请公布号CN106749281A公开了一种3-氨基-9H-二苯[c,f]咪唑并[1,5-a]氮杂(依匹斯汀杂质A)的制备方法；首先用10-30％双氧水氧化，加热反应8-28h，反复萃取得到纯度较低依匹斯汀溶液，再经色谱柱纯化得到依匹斯汀杂质；但存在反应时间长，采用柱分离方式，不同比例洗脱机洗脱纯化得到纯度95％以上产品，工序复杂，难以量化制备。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依匹斯汀有关物质的制备方法，通过氧化制备和分离提纯步骤获得纯度达97％的依匹斯汀杂质A，该方法制备过程简单，成本低，收率高，制备得到的依匹斯汀杂质A可作为盐酸依匹斯汀有关物质检测的杂质A对照品使用。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明为一种依匹斯汀有关物质的制备方法，包括以依匹斯汀为原料，加入氧化剂反应形成依匹斯汀杂质A；其反应路线为：

一种依匹斯汀有关物质的制备方法，包括以依匹斯汀为原料，加入氧化剂、催化剂和反应体系溶剂搅拌均匀，反应结束后依次加有机溶剂萃取、洗涤、干燥、减压抽滤回收有机溶剂。

进一步地，所述氧化剂选用硝酸铈铵、二氧化锰、2价铜离子化合物和三氯化铁中的一种或多种。

进一步地，所述2价铜离子化合物包括氯化铜、硝酸铜和溴化铜。

进一步地，所述催化剂选用钯炭、硝酸铋、DBU和酸性介质中的一种。

进一步地，所述酸性介质包括盐酸水溶液、乙酸溶液。

进一步地，所述反应体系溶剂采用二甲基亚砜(DMSO)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。

进一步地，当所述氧化剂选用硝酸铈铵或二氧化锰时，所述催化剂选用钯炭或硝酸铋；当所述氧化剂选用2价铜离子化合物时，所述催化剂选用DBU；当所述氧化剂选用三氯化铁时，所述催化剂选用酸性介质。

进一步地，所述有机溶剂包括乙酸乙酯和四氯化碳和四氯化碳。

本发明具有以下有益效果：