[发明专利]光刺激-响应脂质体、药物组合物及其用途

说明书

本发明涉及一种光刺激‑响应脂质体、药物组合物及其用途。所述光刺激‑响应脂质体包含至少一种光敏剂和至少一种脂质，所述光刺激‑响应脂质体对光具有敏感性，能够在激光辐照下释放所包载的内容物。所述光刺激‑响应脂质体进一步包含至少一种具有长循环特性的材料和至少一种脂溶性活性剂和/或水溶性活性剂。本发明还涉及一种包含所述光刺激‑响应脂质体的药物组合物。本发明还涉及所述光刺激‑响应脂质体以及药物组合物用于制备治疗肿瘤的药物的用途。

技术领域

本发明涉及脂质体领域，特别地涉及一种光刺激-响应脂质体，一种包含所述光刺激-响应脂质体的药物组合物，以及所述光刺激-响应脂质体和药物组合物用于制备抗肿瘤药物的用途。

背景技术

恶性肿瘤的治疗一直是世界性的难题，随着对肿瘤认识的深入和诊疗技术的不断提高，人类在肿瘤诊疗方面取得了极大的进步。就目前而言，化疗仍然是肿瘤治疗的主要手段，但化疗存在物理化学稳定性差、体内半衰期短以及对健康组织的毒副作用大等问题。

人们研究发现，应用各种纳米药物递释系统，如脂质体、聚合物胶束、聚合物纳米粒、药物-聚合物共轭物等包载药物，可以改变药物在体内的动力学特性，提高药物在肿瘤部位的聚集浓度，延长其滞留时间，从而提高药物疗效，降低毒副作用。

脂质体是一种由排列有序的脂质双分子层(脂质膜)组成的微小膜状结构，大小可为几十到几百纳米。药物既可包裹在磷脂膜中亦可填包在所成的囊泡内。脂质体包载抗肿瘤药物的药物递送系统，虽可以在一定程度上弥补化疗的不足，但目前传统脂质体治疗肿瘤面临的主要问题是脂质体在体内对肿瘤的靶向性差，药物释放控制不够精准。

针对这一现象，研究者利用肿瘤部位特定环境(如pH、酶、离子等)，或利用对肿瘤部位施加的物理信号(如光照、超声、加热等)来设计对肿瘤部位靶向药物递释系统。对于依赖体内因素刺激响应的控释方式而言，基于肿瘤部位特定环境触发递释系统释放药物的方式很大程度上依赖于体内因素，而这些因素存在的个体差异较大，导致触发的可靠性不高。对于依赖体外刺激响应的控释方式而言，物理信号触发的方式对体内环境因素依赖少，而且还可以监控物理刺激信号的强度和部位，可控性更高，在临床上的实用性更高。

在众多物理信号中，激光是一种理想的体外触发手段，它可以非常精确地定位在靶区，使用方便，激发迅速且受干扰较少。近年来，基于激光照射和光敏剂的光动力治疗技术(PDT)已经在临床上得到广泛应用(1976年美国首例，1981年中国首例)。它的原理是通过特定波长的激光激活光敏剂(如二氢卟吩e6等)，启动光化学反应，产生单态氧(¹O₂)。¹O₂是强有力的氧化剂，但其寿命非常短暂(小于0.1μs)，扩散范围极短，只有非常接近光敏剂所在的物质才能受到¹O₂的作用。当光敏剂聚集在肿瘤部位后，通过对肿瘤部位光照，激发光敏剂产生¹O₂，¹O₂破坏肿瘤细胞膜结构的完整性，从而对肿瘤细胞产生杀伤作用。大量PDT临床实践表明诸如二氢卟吩e6等光敏剂对非光照区的光毒性极小，可以在人体安全使用。在临床上，PDT除了可以对浅表处的病灶进行治疗外，医生还可以通过穿刺针、内窥镜、超声或CT等影像和介入设备引入光纤，对患者体内深处病灶进行激光照射。PDT技术的日渐成熟为开展光触发纳米药物递释系统的研究提供了基础。

参考文献1中公开了一种光响应脂质体及其制备方法和应用，其使用能够对紫外光进行响应的含季铵盐基团的偶氮苯衍生物来实现该光响应脂质体内部药物的可控释放。但是参考文献1中的制备方法中含季铵盐基团的偶氮苯衍生物的制备过程繁复，生产成本较大。另外，参考文献1中由于含季铵盐基团的偶氮苯衍生物在光照时发生反式-顺式异构，对磷脂膜造成扰动，并在磷脂双分子层中形成可释放药物的通道，虽然对药物释放的可控取得了良好的效果，但是对其释放量仍有需要改进的余地。