[发明专利]一种舒更葡糖钠的制备方法

说明书

本发明提供了一种舒更葡糖钠的制备方法。所述方法包括步骤：将全卤代γ‑环糊精与硫代试剂反应生成中间体I全巯基γ‑环糊精，全巯基γ‑环糊精与卤代丙酸酯反应生成中间体Ⅱ，最后经水解成盐反应制得舒更葡糖钠。与现有技术相比，本发明所述的制备方法操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高、污染少，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种舒更葡糖钠的制备方法。

背景技术

本发明涉及的化合物是舒更葡糖钠，该化合物CAS号：343306-79-6，具体结构式如下所示：

舒更葡糖钠(Sugammadex Sodium)，是由荷兰Organon公司研发的一种新型肌松药逆转剂，用于逆转常规使用的神经肌肉阻断药罗库溴铵或维库溴铵的阻滞作用，可立即逆转成人使用过的罗库溴铵作用、常规逆转儿童和青少年(2～17岁)使用过的罗库溴铵作用。舒更葡糖钠是首个和唯一的选择性松弛结合剂(selective relaxant bindingagent,SRBA)，是20年来麻醉药领域第一个重大药物进展，被誉为里程碑式的肌松拮抗剂。

舒更葡糖钠是一种经修饰的γ-环糊精，是一组寡糖，有着亲脂核心和亲水外端的圆柱体“胶囊”。它可以进入细胞外液和血浆中，通过舒更葡糖钠内环的亲脂性快速包裹游离的罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂，形成比较稳定的配合物；舒更葡糖钠外环的高度亲水性使此配合物以原形从尿液中排出，从而使细胞外液和血浆中罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂的浓度降低，由此形成的浓度梯度有助于残留的罗库溴铵、维库溴铵等神经肌肉麻醉剂从神经肌肉接头返回到细胞外液和血浆中，可以快速、有效、安全的拮抗不同深度的神经肌肉阻滞作用。

舒更葡糖钠的合成路线最早是在专利US6670340中公开，以γ-环糊精为起始原料进行卤代反应，生成全卤代γ-环糊精，最后在氢化钠的碱性条件下与3-巯基丙酸发生取代反应得到目标产品，其合成方法如下所示，但该路线中应用了易燃易爆的氢化钠，在工业放大生产中存在较高的风险，并且氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺中，极易出现凝胶化现象导致反应容器边缘无法被搅拌分散，影响反应收率。

此外，专利CN104844732报道了另外一种合成方法，以全卤代γ-环糊精为起始物料，与硫脲反应生成全巯基取代γ-环糊精，在hv条件下与丙烯酸通过点击反应制备舒更葡糖钠。但该路线主要问题在于：全卤代γ-环糊精与硫脲很难完全取代，不完全取代的杂质在终产物中极难除去；取代反应中使用的丙烯酸毒性较大，后处理过程中产生的三废污染性较大，并且加成反应在紫外线照射的情况下，反应物转化不完全，且制备目标产品仍需采用膜透析操作纯化。因此，该制备工艺在实验室小规模合成时，存在的问题可以忽略，但在进一步扩大制备规模后，进行工业化生产的经济性还有待评估。

另外专利CN107325203与CN107325204中公开了另外一种合成方法，如下所示。以卤代γ-环糊精为起始原料与3-(氯磺酰基)丙酸酯制备γ-环糊精修饰物，再和金属与无水醇还原砜基成为硫代物后，最后与氢氧化钠反应，生成舒更葡糖钠。但是金属/无水醇的体系不能有效将所有砜基进行还原，使得最终产品中出现较多结构相似的氧化杂质。

目前使用和公开较多的制备工艺为卤代γ-环糊精和巯基丙酸在氢化钠存在下制备得到舒更葡糖钠，美国专利US6670340公开的制备方法制得的产品收率仅为43％，在前者基础上改进工艺的专利WO2012/025937A1公开的方法制得的产品收率也只有60％。专利CN104844732采用了完全不同的工艺，经过巯基化和巯基-烯点击反应制得舒更葡糖钠，产品收率为84％，与传统的制备工艺相比，该工艺大大提高了产品收率，但是该制备工艺中使用的硫脲和丙烯酸比较难以去除，极大的影响了产品的纯度，并且丙烯酸毒性较大，在后处理过程中会产生较多的三废，最终的提纯步骤需要采用膜透析操作，该方法成本和耗时都相对较高，不适用工业化生产。