[发明专利]一种磷脂-聚乙二醇-冰片聚合物，其制备方法及应用

说明书

本发明涉及实现血脑屏障穿透功能的磷脂‑聚乙二醇‑冰片(磷脂‑PEG‑BO)聚合物及其制备方法，该聚合物由“引药上行”的冰片以及磷脂‑PEG构成，可以作为药物递送载体，用于构建释药系统，发挥其穿透血脑屏障的作用。本发明将冰片作为实现脑靶向药物递送的功能分子，将其连接于磷脂‑PEG分子，提供了一种新颖、高效、低毒的脑靶向药物递送载体(磷脂‑PEG‑BO)及其制备方法与应用。

技术领域

本发明属于纳米生物医药材料领域，具体涉及一种对血脑屏障高穿透性的功能性聚合物载体材料制备方法及其应用。

背景技术

血脑屏障是由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞为主形成的一个实质性结构，通过脑血管内皮细胞之间的特殊蛋白，即紧密连接将细胞膜缝合为一个完整而巨大的血-脑物质交换屏障。血脑屏障阻碍了大量的大分子物质进入脑内，因而脑内的物质浓度与血浆有一定差异，尤其是脑内的大分子蛋白质及药物浓度较低。

二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)，作为科学研究中广泛使用的一种双亲性磷脂-PEG共轭物，含有亲水性PEG和疏水性DSPE。如此独特的DSPE-PEG分子，可以作为辅助型材料用来表面功能化一系列的药物传递系统如基于磷脂的纳米粒子、基于聚合物的纳米粒子、基于无机材料的纳米粒子等。PEG的引入可以降低免疫原性和抗原性，并可达到长循环的功能；DSPE用于作为纳米粒子的疏水性结构以便有效装载药物。

嵌段聚合物胶束是药剂学纳米体系研究的重要领域之一，近年来发展迅速。利用两亲型聚合物通过自组装方式形成纳米胶束，药物可以加载于内部疏水核心，也可加载于外部亲水层。

冰片是由龙脑香科植物的树脂和挥发油加工品提取获得结晶，属于芳开窍类中药。其“芳香之性走窜”，能开窍醒脑。本身为脂溶性强、相对分子极小的分子，易透过血脑屏障进入组织，并能“引药上行”，促进其他药物跨过血脑屏障。

P-gp是亲脂溶性蛋白，大量存在于血脑屏障的血管内皮细胞中，是血脑屏障组织外排的重要方式，其外排底物多为药物、毒素等异身物质。冰片发挥P-gp竞争性抑制剂的作用，当亲和力大的冰片透过血脑屏障，与P-gp结合被泵出细胞外，与P-gp结合力小的药物则在脑中蓄积。并且，冰片能使血脑屏障细胞吞饮小泡数量增多、体积增大，使细胞吞饮的物质转运加速，且作用可逆。

酯化反应一般是指醇和酸作用，生成酯和水的一种有机化学反应。费舍尔酯化法、酰氯酯化法、酸酐酯化法、梭酸盐酯化法、山口酯化法以及Steglich酯化法。与其他方法相比，Steglich酯化法合成具有反应条件温和、反应时间较短、产率高等优点。

酯化法反应机理分为两步：第一步羧酸与反应，生成活性比羧酸更强的o-酰基异脲；第二步酰基异脲受醇进攻，产生1,3-二环己基脲(DCU)和相应的酯。由于反应中的o-酰基异脲可发生1,3-重排生成N-酰基脲，从而不能与醇再发生作用，成为反应的副产物。为此需要加入强亲核性的DMAP，作为酰基转移试剂，以减少副反应的发生。在反应过程中，一方面，DCU以一定的方式与底物羧酸结合，并使其羰基碳更容易被亲核试剂进攻，利于反应的进行，同时，DCC作为反应脱水剂，除去反应副产物水，使酯化反应平衡正向移动，提高了产物得率。另一方面，由于DMAP结构上供电子的二甲氨基与母环(吡啶环)的共振，强烈地增加了吡啶环上的电于密度，使吡啶环氮原子的碱性和亲核性增强，强烈激活了环上的氮原子进行亲核取代，显著地催化高位阻、低反应性的醇类进行酯化反应，加快反应速率，缩短整个反应的周期，提高产物得率。DCU虽然可在一些溶剂中析出，但是多少都有一定的溶解度，因此很难除去干净。EDC的原理和DCC相似，但是反应之后可以用水洗掉，因此，得到产物易纯化。

发明内容

本发明的目的在于将冰片作为实现靶向性的分子，将其与一段PEG修饰的磷脂类长循环材料复合，提供了一种新的、高疗效、低毒性的多功能载体及其制备方法与应用。

本发明可以通过以下技术方案来实现：