[发明专利]一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法有效

专利信息
申请号: 201810644998.7 申请日: 2018-06-21
公开(公告)号: CN110627672B 公开(公告)日: 2023-01-31
发明(设计)人: 陈磊;黎利军;王仲清;彭辉;邓忠富;罗忠华;黄芳芳 申请(专利权)人: 广东东阳光药业有限公司
主分类号: C07C231/02 分类号: C07C231/02;C07C233/11
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 523808 广东省*** 国省代码: 广东;44
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摘要:
搜索关键词: 一种 磷酸 二甲 及其 中间体 制备 方法
【说明书】:

本发明涉及一种制备磷酸二甲啡烷及其中间体的方法,属于医药化工领域。本发明提供了磷酸二甲啡烷中间体2‑(4‑甲基苯基)‑N‑[(环己烯‑1‑基)乙基]乙酰胺的合成方法,是2‑(1‑环己烯基)乙胺和对甲基苯乙酸发生反应制得;本发明还提供了磷酸二甲啡烷另一中间体1‑(4‑甲基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉的合成方法,是通过还原1‑(4‑甲基苄基)‑3,4,5,6,7,8六氢异喹啉制得;本发明同时提供了以(9α,13α,14α)‑3‑甲基吗啡喃‑17‑甲醛为原料制备磷酸二甲啡烷的制备方法;最后本发明还提供了通过以上中间体制备磷酸二甲啡烷的全合成方法。上述反应,条件温和,没有使用危险试剂,利用了常见的成盐反应、重结晶获得高纯度磷酸二甲啡烷,而且后处理简单,适合工业化放大生产。

技术领域

本发明属于医药化工领域,更具体地涉及一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法。

背景技术

磷酸二甲啡烷(Dimemorfanphosphate)是由日本Astellas制药股份有限公司上市的非成瘾性中枢镇咳药。化学名为(9α,13α,14α)-3,17-二甲基吗啡喃磷酸盐,结构式如下:

在日本上市的工艺是以5,6,7,8-四氢异喹啉为起始物料,先与溴甲烷反应生成季铵盐,然后经过格氏反应、硼氢化钠还原双键、手性拆分,最后经Grewe环合反应制备得到磷酸二甲啡烷。对该路线进行重复后发现存在以下缺点:1)起始物料5,6,7,8-四氢异喹啉不易获得,国内没有供应商,进口价格高。2)路线中使用到毒性较大的溴甲烷,且溴甲烷常温下为气体,不利于放大生产。3)路线中的季铵盐极易吸潮,难以充分干燥,水分会严重影响下一步格氏反应。4)格氏反应条件苛刻,需要无水无氧,不适合工业化生产,且格氏反应和硼氢化钠还原反应后处理操作复杂,需要繁琐的过滤、萃取、酸洗、碱洗操作,两步反应收率也较低,约为35%。5)最后一步环合反应需要高温反应(130℃-150℃),反应时间长达70h,导致反应产物颜色呈黑色,需要精馏操作进行纯化。

专利CN103288731对上述原研路线的投料方式和后处理操作进行了改进,但仍未从本质上解决上述问题。

专利CN102241630记载以(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐为原料,经碱性游离、甲基化反应和环合反应制备磷酸二甲啡烷。该工艺反应步骤短,但起始原料不易得,文献中没有提供起始物料合成方法,环合反应需要较高温度(100-129℃),后处理需要采用高真空蒸馏装置,不适合工业化生产。

Organic Preparations and Procedures International,2015,47(3),214-219报道以右美沙芬氢溴酸盐为原料,经羟胺反应、然后与氯甲酸乙酯反应,三溴化硼脱甲基、与双三氟甲烷磺酰亚胺反应,再经钯催化剂、四甲基锡反应,最后四氢铝锂还原制备磷酸二甲啡烷。该路线起始原料右美沙芬(亦为止咳药)虽已经工业化生产,但此路线用到诸多危险试剂(三溴化硼、四氢铝锂等),路线冗长,工业化生产难度大。

专利CN103833635记载以右羟吗喃为原料,经酯化反应、甲基化反应、成盐反应制备得到磷酸二甲啡烷。该路线起始原料右羟吗喃为管制品,无大规模生产,导致该路线工业化生产难度大。

专利CN104086486记载以2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙胺为原料,经酰胺化反应、环合反应、乙二醇保护羰基、甲基化反应,四氢铝锂还原制备磷酸二甲啡烷。该工艺反应步骤较长,起始原料不易得,四氢铝锂还原给工业化生产带来安全隐患。

Chem.Pharm.Bull.2008,56(7),985-987报道以3-羟基吗喃为原料,经CbzCl保护氨基,酯化反应、甲基化反应制备磷酸二甲啡烷。该路线起始原料不易得且为管制品,工业化生产难度大。

发明内容

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