[发明专利]一种靶向性聚乙二醇化紫檀芪衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种靶向性的聚乙二醇(PEG)化紫檀芪衍生物及其制备方法,以及在抗肿瘤药物中的应用，该PEG化紫檀芪衍生物的结构通式如下：其中PEG为聚乙二醇，分子量为350‑40000；其中RGD为靶向分子，可以是线性RGD多肽和环状RGD多肽。该衍生物具有很好的生物稳定性、水溶性，克服了紫檀芪水溶性差、生物利用度低等缺点，制备成本低，并且靶向分子增加靶向性，使其在肿瘤部位浓度更高，具有较好的抗肿瘤活性。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种靶向性聚乙二醇化紫檀芪衍生物及其制备方法及其在治疗抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

紫檀茂,即,3,5-二甲氧基-4-羟基二苯乙烯,首次于1941年从紫檀中提取分离得到,后来发现其广泛存在于广西血竭、蓝草莓、葡萄、蜂胶和浆果等一系列的天然产物,包括常见的传统名族药。紫檀芪和白藜芦醇具有抗氧化、抗衰老、抗细胞增殖、抗白血病、抗癌及降血脂、降血糖和抗真菌等其他有益健康的活性。紫檀芪的这些功效作用显示其重要的科研价值和在医药、保健食品及化妆品等领域良好的应用前景。紫檀芪抗肿瘤具有较好的效果,但是由于难溶于水和肠道透过性差等原因造成口服生物利用度很低,尚未有紫檀茂口服制剂上市。

现有技术中的解决方案为：1、彭学东等使用丁二酸酐将单甲基聚乙二醇活化，形成端基为羧基的聚乙二醇活化物，在碱性条件下与紫檀芪的预留的羟基通过酯键结合，获得紫檀芪琥珀酸聚乙二醇。这种紫檀衍生物虽然具有良好地水溶性，但是缺点在于聚乙二醇与酸酐通过酯键连接并不稳定，很容易在体内复杂的代谢过程中发生水解、断链，使衍生物在到达指定肿瘤组织之前分解，增加药物对身体的毒副作用。而且该衍生物不具备靶向性，药物无法精准的定位到肿瘤部位。2、雷建都等同样通过疏水性药物紫檀芪与亲水性聚乙二醇进行化学连接，合成两亲性聚乙二醇-紫檀芪结合物。该结合物将另一疏水药物羟基喜树碱包封于内自组装形成纳米粒子。其缺点在于在亲水性聚乙二醇的两端接二个疏水性的药物会明显影响组合物的水溶性，聚乙二醇的分子量越小，组合物的水溶性就越差，极大的限制了药物的治疗效果。3、RGD肽是一类含有精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸(Arg-Gly-Asp)的短肽,作为肿瘤细胞或者新生血管特异表达的整合素和其配体相互作用的识别位点,可介导肿瘤的靶向治疗。抗肿瘤药物及其递送系统经过RGD肽修饰,可增加药物的肿瘤主动靶向特性,达到更有效、精确和安全的治疗。近年来将RGD肽作为配体与阿霉素、多烯紫杉醇和苏拉明脂质体等的抗肿瘤靶向研究成果颇丰，但是作为配体与紫檀芪的研究却鲜有报道。

有鉴于此，本实验利用PEG无毒、易于结合的特性，提出一种靶向性PEG化紫檀芪衍生物及其制备方法。端羧基的PEG采用更稳定的醚键取代酯键，使负载的紫檀芪的前药不仅具有更好的生物稳定性、良好的水溶性，最重要的特征在于它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。而且本发明提供的靶向载药聚合物带有靶向基团，可以靶向到肿瘤部位并富集，并且合成的响应性前药可以降低长循环过程中不必要的药物释放带来的细胞毒性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种靶向性聚乙二醇化紫檀芪衍生物及其制备方法及其在抗肿瘤药物方面的应用，该靶向性聚乙二醇化紫檀芪衍生物在体内循环半衰期长，且经过聚乙二醇修饰的紫檀芪具有良好的生物稳定性、水溶性和靶向性。

一种靶向性聚乙二醇化紫檀芪衍生物，其结构式为：

其中PEG为聚乙二醇，分子量为200-40000；其中RGD为靶向分子，可以是线性RGD多肽：RGD序列、RGDS、RGES等，也可以是环状RGD多肽：c(RGDyk)、c(RGDfk)等。

进一步地，所述聚乙二醇具有以下结构：

其中，n为18-3636的整数。

进一步地，所述RGD具有以下结构：

进一步地，所述靶向性聚乙二醇化紫檀芪衍生物是以下化合物中的一种：