[发明专利]纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法

说明书

本发明涉及制药工程领域，具体而言，涉及一种纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法。纯化依维莫司中间体的方法，包括以下步骤：在50‑100℃条件下，将对依维莫司中间体溶解性较差的第一溶剂、对依维莫司中间体溶解性较好的第二溶剂和依维莫司中间体混合后在20‑30℃条件下进行第一次析晶后再在0‑负5℃条件下进行第二次析晶。该方法通过利用依维莫司中间体在不同溶剂中以及不同温度条件下溶解度不同，继而能够快速将依维莫司中间体进行纯化，同时，防止依维莫司中间体分解产生杂质。同时，采用上述纯化方法大大的降低了有机溶剂的使用量，提高了工艺的可操作性，降低能耗、污染和成本。

技术领域

本发明涉及制药工程领域，具体而言，涉及一种纯化依维莫司中间体的方法以及制备依维莫司的方法。

背景技术

依维莫司是西罗莫司(sirolimus，又称雷帕霉素)的衍生物，故依维莫司又称40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，或40-O-(2-羟乙基)-西罗莫司。依维莫司由瑞士诺华公司研发，依维莫司片于预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应，也适用于用舒尼替尼或索拉非尼治疗失败后晚期肾细胞癌患者的治疗。其结构式如下：

由于依维莫司中间体对光、热、酸、碱等均不稳定，并且还存在主峰与异构体之间的相互转化，常常在分离过程中有降解现象，给分离纯化带来很大的难度。

同时依维莫司原料药为无定型粉末，大量实验表明，很难将其重结晶纯化，有专利报道了依维莫司中间体的重结晶条件，但条件较为苛刻，且需要在酸性条件下结晶，依维莫司中间体对酸较为敏感，易于降解，很难控制其纯度。目前主要的分离纯化方法是通过HPLC制备，但HPLC制备的方法对设备要求较高，而且溶剂量过大，工业生产较难实现。

发明内容

本发明提供了一种纯化依维莫司中间体的方法，其旨在解决依维莫司中间体工业化生产难以实现的问题，同时降低对设备要求，减少溶剂用量，实现更简单有效的纯化依维莫司，

本发明还提供一种制备依维莫司的方法，其能够制备高纯度、杂质含量少的依维莫司。

本发明是这样实现的：

一种纯化依维莫司中间体的方法，包括以下步骤：

在50-100℃条件下，将对依维莫司中间体溶解性较差的第一溶剂、对依维莫司中间体溶解性较好的第二溶剂和依维莫司中间体混合后在20-30℃条件下进行第一次析晶后再在0-负5℃条件下进行第二次析晶。

一种制备依维莫司的方法，包括以下步骤：

将按照上述的纯化依维莫司中间体的方法制备得到依维莫司中间体进行水解。

本发明的有益效果是：本发明以低能耗、低污染、低成本的重结晶技术，解决了依维莫司中间体难以纯化问题，从而解决依维莫司纯化工业化难以实现的问题。具体地，本发明的纯化依维莫司中间体的方法通过利用依维莫司中间体在不同溶剂中以及不同温度条件下溶解度不同，继而能够快速将依维莫司中间体进行纯化，同时，防止依维莫司中间体分解产生杂质。同时，采用上述纯化方法大大的降低了有机溶剂的使用量，提高了工艺的可操作性。同时，以低能耗、低污染、低成本的技术替代高能耗、高污染、高成本的生产技术。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为实施例1制备得到的依维莫司中间体的粉末衍射图谱；

图2为实施例1制备得到的依维莫司中间体的质谱图谱；

图3为实施例1制备得到的依维莫司中间体的核磁氢谱；

图4为实施例1制备得到的依维莫司中间体的核磁碳谱。