[发明专利]一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺的合成方法及其中间体，2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺的合成包括使2‑溴‑5‑氟苯胺与硝化试剂发生硝化反应生成2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺的步骤；或，包括：先使2‑溴‑5‑氟苯胺与氨基保护试剂反应得到氨基被保护的2‑溴‑5‑氟苯胺，然后使氨基被保护的2‑溴‑5‑氟苯胺与硝化试剂发生硝化反应生成硝化产物即本发明的中间体，最后使硝化产物脱去氨基保护基得到2‑溴‑5‑氟‑4‑硝基苯胺。本发明的合成方法，其反应收率高，产物纯度高，且原料易得。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法及其中间体。

背景技术

Tezacaftor可用于治疗CFTR介导的疾病例如囊性纤维化，其化学名称为(R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺，结构式如下：

其中，作为合成Tezacaftor的重要中间体2-溴-5-氟-4-硝基苯胺，目前其合成路线如下：

例如中国发明专利CN103038214B公开了一种制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法，其中公开了2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法如下：

此方法中，以3-氟-4硝基苯胺作为原料在乙酸乙酯中采用N-溴代丁二酰亚胺进行溴代反应，然而该路线虽步骤较短，但起始原料价格昂贵，太大的量不易获得，而且收率只有50％，得到的产品中所含有的苯环上其他位置被溴代的杂质会继续参与后续反应，给后续中间体的纯化分离带来困难，不利于工业化的应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中的不足，提供一种合成2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的新方法，其不仅反应收率高，且产物纯度高。

本发明还提供了一种制备2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的中间体。

为解决以上技术问题，本发明一方面提供一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法，其包括使2-溴-5-氟苯胺(II)与硝化试剂发生硝化反应生成2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(I)的步骤。该方法合成路线表示如下：

根据本发明的一些优选方面，使所述硝化反应在温度-20℃～40℃下进行。更优选地，使所述硝化反应在温度-10℃～10℃下进行。根据本发明的一个具体方面，使所述硝化反应在温度0℃～5℃下进行。

根据本发明的一些具体且优选的方面，使所述硝化反应在溶剂中进行，所述溶剂为选自硫酸、甲酸、乙酸、乙酸酐、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的组合。

根据本发明，所述硝化试剂可以为本领域常用的那些，没有特别限制，具体地，所述硝化试剂可以为硝酸(普通硝酸或发烟硝酸)或硝酸与酸酐或其他酸(例如硫酸、磷酸、高氯酸、乙酸酐、三氟乙酸酐、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等)的混合物。所述硝化试剂还可以是硝酸盐(例如硝酸钾、硝酸铵)与酸酐或酸(例如硫酸、乙酸酐等)的混合物或者硝酸酯(例如硝酸甲酯、硝酸丁酯等)与酸酐或酸(例如三氟硼酸等)的混合物。

根据本发明的一些具体且优选实施方式中，所述硝化试剂为硝酸、硝酸与硫酸的混合酸、硝酸与乙酸酐的混合物、硝酸与冰醋酸的混合物或硝酸盐。

根据本发明的一些具体方面，所述硝酸盐可以为硝酸钾、硝酸钠或硝酸钙等。