[发明专利]一种绿脓杆菌代谢物及其衍生物、合成方法与应用

说明书

本发明涉及一种绿脓杆菌代谢物及其衍生物，其结构通式如I所示。本发明提供的绿脓杆菌代谢物及其衍生物具有特定的立体构型，是一种新型的由革兰氏阴性菌绿脓杆菌分泌的金属载体，能够在金属缺失的环境下帮助绿脓杆菌获取金属离子。基于绿脓杆菌代谢物及其衍生物能够帮助绿脓杆菌获取金属离子的特性，绿脓杆菌代谢物及其衍生物与已知抗生素相连可以产生一种新的高铁霉素类抗生素。本发明还涉及一种绿脓杆菌代谢物及其衍生物的合成方法，该方法提供了具有特定立体构型的绿脓杆菌代谢物及其衍生物的全合成路线，这种模块化的合成路线可应用于类似结构化合物及相关衍生物的化学合成，为新型抗生素类药物开辟了广阔发展空间。

技术领域

本发明涉及创新药物研发领域，具体涉及一种具有特定立体构型的绿脓杆菌代谢物及其衍生物，还涉及所述绿脓杆菌代谢物及其衍生物的化学合成方法及其在制备药物中的应用。

背景技术

当今社会，随着抗生素越来越普遍的使用，抗生素耐药性的问题已经成为影响全球性健康的主要因素之一，临床上可供选择的抗生素也在日益减少。与革兰氏阳性菌相比，革兰氏阴性菌具有外膜的保护更加容易产生耐药性，治疗更加困难。外膜是革兰氏阴性菌细胞壁特有的结构，能够阻止许多高活性的抗革兰氏阳性菌药物进入细胞内发挥抗菌活性。现在以”特洛伊木马”的研究策略来解决革兰氏外膜造成的耐药性的问题是一种比较切实可行的方法。“特洛伊木马”的研究策略是指将细菌分泌的金属载体与抗生素相连合成高铁霉素类的抗生素，高铁霉素抗生素由于具有金属载体可以通过细菌的主动运输穿透革兰氏阴性菌的外膜。因此发现和利用细菌自身分泌的金属载体成为克服革兰氏阴性菌耐药的研究热点。

Ghssein等人于2016年在Science上报道了一种新的由金黄色葡萄球菌分泌的多功能金属络合剂 stapHylopine，该化合物在细菌摄取金属离子时能够与胞外的多种金属离子络合，并且被细菌的溶质结合蛋白识别，从而使胞外的金属离子进入细菌。次年，由绿脓杆菌分泌的多功能金属络合剂 pseudopaline被报道，通过对革兰氏阴性菌-铜绿假单胞杆菌进行转录组学研究，研究者们发现了 pseudopaline的生物合成途径，并且提出了pseudopaline的结构。遗憾的是在他们提出的结构中，谷氨酸的立体构型没有确认，而且另外两个立体中心也仅是通过生物学同位素喂养实验确定的，没有任何化学的核磁或者单晶表征证实pseudopaline的立体结构，尤其是谷氨酸片段的立体中心。因此，开发一条pseudopaline的不对称合成路线并且确定其三个手性中心的立体化学，对pseudopaline生物学的研究以及后继的创新性抗生素药物开发具有重要意义。

发明内容

本发明的第一目的是提供一种绿脓杆菌代谢物及其衍生物，所述绿脓杆菌代谢物及其衍生物具有特定立体构型。本发明提供的绿脓杆菌代谢物与已知抗生素相连可以得到高铁霉素类抗生素，具有广阔的应用前景。

具体而言，本发明提供的绿脓杆菌代谢物及其衍生物含有如通式I所示的结构：

本发明所述各化学式中，(S)或(R)代表相应位置手性碳的立体构型为S或R。

所述通式I中，R₁、R₂、R₃彼此独立的代表-H或-(CH₂)m-NH₂；其中，m代表1～10的整数；X代表C 或者N，优选为C。

所述-(CH₂)m-NH₂-基团可以是直连结构，也可以是带有支链的结构。该结构与含有活性酯基的抗生素反应，形成酰胺键(CH₂)m-NHCO，将所述绿脓杆菌代谢物及其衍生物与抗生素进行偶联。

作为本发明的一种优选方案，所述通式I中，所述R₁、R₂、R₃中任意两个基团各自独立地代表- (CH₂)m-NH₂，其余一个基团代表H。