[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物及其制备方法、纯化方法和应用

说明书

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物及其制备方法、纯化方法及应用，瑞舒伐他汀钙的中间体杂质化合物为1‑氯‑N‑(4‑(4‑氟苯基)‑5‑(羟甲基)‑6‑异丙基嘧啶‑2‑基)‑N‑甲基甲磺酰胺，对瑞舒伐他汀钙的中间体N‑(4‑(4‑氟苯基)‑5‑(羟甲基)‑6‑异丙基嘧啶‑2‑基)‑N‑甲基甲磺酰胺的杂质含量进行了控制，尤其是上述杂质的含量不高于0.05％，这对瑞舒伐他汀钙的中间体工业化生产具有重要的质量监控意义，并对瑞舒伐他汀钙的注册申报及质量提高均有一定的帮助。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质的的制备方法、纯化方法及应用。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是由日本盐野义制药研制开发的一种羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。它可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，是一种有效的降脂药物，广泛应用于高脂血症的治疗。

化合物I′所示化合物N-(4-(4-氟苯基)-5-(羟甲基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺是制备瑞舒伐他钙药物的重要中间体，其结构如下：

专利US5260440报道了由对氟苯甲醛为原料制备化合物I′，再由化合物I′制备瑞舒伐他汀钙的方法。

但是，采用上述专利公开的制备路线制备化合物I′的产率及纯度均较低，因此，对其合成路线，以及合成方法中可能存在的影响产率及纯度的因素进行研究。发现该路线制备过程中会产生与化合物I′结构相近、较难除去的杂质I，其结构如下所示：

迄今为止，关于该杂质的鉴别与去除均未报道，鉴于瑞舒伐他汀钙药物在治疗高脂血症中的重要性，因此有必要对该中间体杂质的结构确认，分离纯化进行研究，并对化合物I′进行杂质含量控制，进而为瑞舒伐他汀钙药物的注册申报，生产中控以及质量控制提供帮助。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物，其结构如式I所示：

一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的制备方法，制备路线如下：

具体步骤如下：

步骤一，以化合物II为原料，溶于溶剂中，在碳酸钾和对甲基苯磺酰氯的作用下，与化合物III反应，得到化合物IV；

步骤二，在DIBAL-H的作用下，所述化合物IV经还原，得到化合物V；

步骤三，所述化合物V在PCC的作用下经氧化，得到化合物I。

作为一种优选的技术方案，在所述步骤一中，所述化合物III由氯甲磺酰氯和甲胺反应制备；所述溶剂为二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或甲苯中的一种；所述化合物II与化合物III的摩尔比为1：1～5；所述化合物II与碳酸钾的摩尔比为1：1～5；所述化合物II与对甲基苯磺酰氯的摩尔比为1：1～5。

作为一种优选的技术方案，在所述步骤二中，所述化合物III与DIBAL-H的摩尔比为1：1～10。

作为一种优选的技术方案，在所述步骤三中，所述化合物IV与PCC的摩尔比为1：1～5。

一种瑞舒伐他汀钙中间体杂质化合物的纯化方法，式I化合物粗品经过滤后，进一步通过重结晶或制备液相精制分离得到纯化后的式I化合物。

作为一种优选的技术方案，所述重结晶溶剂为乙酸乙酯、正丁醇、四氢呋喃、乙醚或氯仿/甲醇的混合溶剂。