[发明专利]一种二芳基喹啉化合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种二芳基喹啉化合物的制备方法，以6‑溴‑2‑甲氧基喹啉和取代苯甲醛为起始原料，经过加成，还原，取代，再加成的方法得到目标产物，该化合物在药物化学领域具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及二芳基喹啉衍生物。

背景技术

二芳基喹啉化合物在结核病治疗上应用广泛，是一种很好并且有潜力的新药，随着人类 生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，一般性传染病逐渐被控制，尽管对 结核病的治疗和免疫预防已取得了很大的进展，但结核病依然是主要的传染疾病。虽然能治 愈，但至少需要6～9个月，这种长时间的治疗易导致患者的依从性差，并产生明显的毒性 和耐药性。

现有技术(WO2017155909A1)公开了一种二芳基喹啉化合物的制备方法，具体是以取代 芳基酸为原料，还原得到醇，再卤代得到卤化物，6-溴-2-甲氧基喹啉经丁基锂得到6-溴-2- 甲氧基-硼酸，然后6-溴-2-甲氧基-硼酸再与卤化物得到中间体，然后再经过氰基得到氰基取 代化合物，最后经过LDA作用得到二芳基喹啉衍生物。其缺点是制备路线复杂，过程繁琐， 原料昂贵成本较高，产率低。

发明内容

为解决上述缺陷，本发明提供了一种具有通式I的二芳基喹啉类化合物及其制备方法， 以6-溴-2-甲氧基喹啉和取代苯甲醛为起始原料，经过四甲基哌啶锂反应得到仲醇III，再经 三异丙基硅烷还原仲羟基为亚甲基得到化合物II，化合物II中Br原子被Zn(CN)₂中的氰基 取代得到化合物II,最后经四甲基哌啶锂反应得到目标产物I。

本发明的二芳基喹啉化合物的结构式(I)如下：

R＝烷氧基，F,Cl，

两个手性中心不区分，

R优选代表2-乙氧苯基或4-氯基苯基。

优选的化合物结构式如下：

本发明的另一方面提供了制备通式I所述的化合物的方法，其包括如下步骤：

1)6-溴-2-甲氧基喹啉与芳基醛反应生成化合物IV；

2)化合物IV发生还原反应生成化合物III；

3)化合物III发生取代反应生成化合物II；

4)化合物II发生亲核反应生成化合物I；

所述步骤1)的反应条件为：四氢呋喃为溶剂，加入取代芳基醛，四甲基哌啶锂(LTMP)， -40℃反应2小时；

所述步骤2)的反应条件为：四氢呋喃为溶剂，室温下加入三异丙基硅烷，50℃反应2 小时；

所述步骤3)的反应条件为：N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入四(三苯基膦)钯，加入氰化锌，加热到90℃条件下反应8小时；

所述步骤4)的反应条件为：四氢呋喃为溶剂，加入2，6-二甲氧基吡啶衍生物，四甲基哌啶锂(LTMP)，-40℃下反应2小时；

上述步骤的合成路线如图1所示，

其中，R＝烷氧基，F,Cl，

两个手性中心不区分。

附图说明

图1是二芳基喹啉化合物的合成流程图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明所述的通式I所示的化合物的结构和制备方法作进一步阐述， 但不限制本发明。