[发明专利]一种新型3-(苯并噻唑基)咪唑并[1;2-a]吡啶类双杂环化合物的合成方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新型3‑(苯并噻唑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶类双杂环化合物的合成方法，以及其在抑制癌细胞增殖方面的应用。本发明以苯并噻唑类化合物和咪唑并吡啶化合物为起始物，通过双C‑H键活化的方式合成3‑苯并噻唑基咪唑并吡啶化合物。该方法这不仅进一步深化拓展双C‑H键活化的基础化学研究工作，更有利于新型双杂环化合物的药物研究，为推动国家实现双杂环化合物药物的原始性自主创新工作的进展提供参考。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新型3-(苯并噻唑基)咪唑并[1,2-a]吡啶类双杂环化合物的合成方法及其应用。

背景技术

双杂环化合物作为一类重要的核心骨架，广泛存在于各种药物结构中。早期合成双杂环化合物的方法主要是过渡金属催化杂环卤化芳烃或者杂环类卤化物与杂芳基有机金属试剂的交叉偶联反应。此过程必须首先完成杂环芳烃上C-H键的功能化反应，过程繁琐，操作复杂，成本高昂以及原子经济性差的缺点严重制约着杂环化合物合成技术的发展。随着科研人员的不懈努力，科研人员逐渐发展利用双C-H键活化的方式直接合成双杂环化合物。该方式通过直接活化杂环化合物的C-H键使得两个简单杂环化合物进行交叉耦合反应，从而达到合成新型双杂环化合物的目的。该方法简便快捷，原子经济性好，是一种有效的、具有良好前景的、可持续的合成双杂环化合物的新兴手段。

双杂环化合物特别是含有苯并噻唑分子骨架的化合物常常出现在众多医药和生化试剂中，如：APEI抑制剂、抗肿瘤试剂、抗病毒试剂，生物探针等；咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物等含氮杂环化合物也是一类非常重要的生物活性骨架，在生物活性测试中常常表现出较好的抗病毒，抗细胞毒性，抗菌，杀菌，抗炎，以及GABA抑制剂等生理活性。因此基于双C-H键活化策略构建苯并噻唑/咪唑并[1,2-a]吡啶双杂环化合物的合成工作，对于新药研发及药物化学学科的发展具有重要意义。

近年来，通过双C-H键活化合成噻唑类双杂环化合物工作逐渐报道，如杨春浩等(Chem.Commun.,2014,50,3996)报道了苯并噻唑和噻唑类化合物以醋酸钯作为催化剂，在硝酸银氧化作用下实现了双C-H键直接活化的偶联反应，合成了2-(噻吩基)苯并噻唑类化合物；Armin R.Ofial等(Angew.Chem.2011,123,2226-2230)报道了以醋酸钯和醋酸铜的双金属催化作用下，苯并噻唑与咪唑类化合物的的脱氢偶联反应；包伟良等(Org.Biomol.Chem.,2010,8,326-330)报道了醋酸铜催化作用下唑类自身的双C-H键活化偶联反应；游劲松等(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,580-584)报道了金属铑或钌催化下，在六氟锑酸银和醋酸铜共同作用下，利用2-苯基吡啶和苯并噻唑通过双C-H键直接活化偶联实现了p-π共轭的扩展工作。

因此我们设计合成以苯并噻唑和咪唑并吡啶为起始物，通过双C-H键活化的方式合成3-苯并噻唑基咪唑并吡啶化合物以期得到有更好药物活性的新型3-(苯并噻唑基)咪唑并 [1,2-a]吡啶类双杂环化合物。这不仅能够促进双C-H键活化的基础化学研究工作的进一步深化拓展，更有利于新型双杂环化合物的药物研究，对于推动国家实现双杂环化合物药物的原始性自主创新工作的进展具有极其重要的作用。

发明内容

本发明涉及一种新型3-(苯并噻唑基)咪唑并[1,2-a]吡啶类双杂环化合物的合成方法，并据此方法合成了一系列新型咪唑并[1,2-a]吡啶/苯并噻唑类化合物。该发明通过使用双C-H 键活化的策略，实现了苯并噻唑与咪唑并[1,2-a]吡啶的偶联反应，其优点在于操作简单，原子经济性好，成本低廉，作用条件温和，适用于合成一系列新型3-(苯并噻唑基)咪唑并[1,2-a] 吡啶类双杂环化合物。活性测试结果显示某些新化合物的癌细胞增值抑制活性明显优于5-氟尿嘧啶。

本发明涉及一种新型3-(苯并噻唑基)咪唑并[1,2-a]吡啶类双杂环化合物的合成方法，其特征在于，该类化合物具有如下所示结构：