[发明专利]一种有机硅担载的离子液体催化制备药物中间体的方法

说明书

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种有机硅担载离子液体催化制备药物中间体的方法。本发明制备了一种有机硅担载的碱性离子液体，利用1,4‑二氯丁烷将量摩尔的三乙烯二胺连接起来提供碱性离子液体的阳离子部分，然后采用咪唑基作为阴离子形成离子液体；将制备出的离子液体通过硅溶胶进行担载，担载过程中采用金属碘化物进行改性最终制备出有机硅担载的碱性离子液体。本发明制备的有机硅担载的碱性离子液体可高效的催化5‑硝基水杨醛与N‑(2‑氯乙基)吡咯烷缩合反应制备治疗骨髓纤维化药物Pacritinib中间体5‑硝基‑2‑[2‑(吡咯烷‑1‑基)乙氧基]苯甲醛，克服了传统生产过程中生产效率低下的缺陷。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种有机硅担载离子液体催化制备药物中间体的方法。

背景技术

Pacritinib盐酸盐(pacritinib hydrochloride)是由美国CTI生物制药公司(前身为细胞基因公司)开发的一种Jak 2型抑制剂，目前用于治疗中危及高危骨髓纤维化的Ⅲ期临床研究阶段。

Pacritinib分子量为472.58，分子式为C28H32N4O3，CAS号为937272-79-2，其化学结构式如(1)式所示：

Pacritinib的合成路线主要存在两条，单汉滨等人(中国医药工业杂志，2015,46(12):1269-1273,Pacritinib盐酸盐的合成)中对目前现有技术中合成Pacritinib的两条路线做了综述和对比，在此基础上开发出了一条新路线。

5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛是新路线用到的一个起始物料，结构式如(2)式所示：

5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛是由5-硝基水杨醛在碱性条件下与N-(2-氯乙基)吡咯烷进行缩合所得，反应式如Scheme 1所示：

最初该类似化合物由原研公司细胞基因公司所开发(CN104797256A，该专利中底物为4-羟基苯甲醛)，采用碳酸铯作为碱进行缩合，但是碳酸铯用量过大且反应时间长达20h，但收率仅为81％；引入醛基后，单汉滨等人对该方法做了局部调整，减少了碳酸铯的摩尔用量(用量仍旧很大，生产60.2g产品需要194.6g碳酸铯)；后处理萃取剂由乙酸乙酯变为了二氯甲烷，最终收率没能提高，反而降低为76.2％。

所以开发一种工艺来解决5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛生产过程在碱用量大、收率低的缺点，为Pacritinib生产提供合格的起始物料具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种有机硅担载的碱性离子液体，并用所述有机硅担载的碱性离子液体催化5-硝基水杨醛与N-(2-氯乙基)吡咯烷缩合反应制备5-硝基-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]苯甲醛；本发明催化体系克服了现有技术中碳酸铯催化过程中用量过大、反应时间长、收率低、生产效率低等缺陷。

本发明利用1,4-二氯丁烷将量摩尔的三乙烯二胺连接起来提供碱性离子液体的阳离子部分，然后采用咪唑基作为阴离子形成离子液体；将制备出的离子液体通过硅溶胶进行担载，担载过程中采用金属碘化物进行改性最终制备出有机硅担载的碱性离子液体。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种有机硅担载的碱性离子液体的制备方法，包括如下步骤：

1)离子液体制备工序：

将三乙烯二胺与1,4-二氯丁烷混合，在氮气氛围下于90-100℃下搅拌3-5h，然后加入正庚烷超声分散20-30min后过滤、40℃下减压干燥得离子液体前体；所述三乙烯二胺与1,4-二氯丁烷的摩尔比为2:1；