[发明专利]一种1;2;4-三氮唑-3-甲酰胺的合成方法

说明书

本发明属于合成抗病毒药物利巴韦林的关键中间体的制备领域，公开了一种制备1,2,4‑三氮唑‑3‑甲酰胺的方法。该方法是在碱作用下，草胺酰肼和甲亚胺乙酯盐酸盐发生环化反应生成1,2,4‑三氮唑‑3‑甲酰胺。该方法原料易得，合成路线短，后处理方便简单，反应不会产生污染，三废量少，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的合成方法。

背景技术

利巴韦林是广谱强效的抗病毒药物，属合成核苷类药，对呼吸道合胞病毒、副流感病毒、甲肝病毒和艾滋病病毒等均有抑制作用，1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺是合成利巴韦林的关键中间体，Witkowski等用酶催化三氮唑甲酰胺与核糖-1-磷酸合成利巴韦林，详见美国专利 US3976545。

目前，制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的合成路线主要有三种，第一种是以1,2,4-三氮唑-3- 甲酸为原料经甲酯化或乙酯化生成1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯或1,2,4-三氮唑-3-甲酸乙酯，再经氨解制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺。向1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的甲醇溶液中通入氨气至饱和，室温下反应48小时氨解制备目标产物，反应式如下所示：

上述第一种方法所用原料1,2,4-三氮唑-3-羧酸酯合成路线长，原料成本高，三废量大。

第二种是以草胺酰肼为原料，与乙酸甲脒关环制备1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺，以草酰胺肼为原料，乙醇为溶剂，加入乙酸甲脒后升温回流环化制备目标化合物1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺。反应式如下所示：

上述第二种方法使用的原料乙酸甲脒由氢氰酸制备，原料不易得到，价格较高使产品成本较高。

第三种方法是以1,2,4-三氮唑-3-羧酸二聚体为起始原料，比如德国专利DE1979-2940654 以1,2,4-三氮唑-3-羧酸二聚体为原料，在氨水中加热氨解，反应完成后蒸发掉多余的氨，生成1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺，反应式如式3所示：

上述第三种方法中的1,2,4-三氮唑-3-羧酸二聚体仍需由1,2,4-三氮唑-3-羧酸经氯化亚砜脱水制备，产生二氧化硫气体污染严重，三废量大，生产成本较高。

有鉴于此，提供一种反应原料廉价易得、降低生产成本、合成工艺简单的制备1,2,4-三氮唑 -3-甲酰胺的方法，具有重要意义。

发明内容

为了解决现有技术中的1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的合成方法存在原料成本高、合成路线繁琐以及三废量大的问题，本发明提供了一种1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的合成方法。为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺的合成方法，是在碱作用下，草胺酰肼和甲亚胺乙酯盐酸盐发生环化反应生成1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺，其反应路线如下所示：

草胺酰肼、甲亚胺乙酯盐酸盐可以是通过市售购买，也可以按照常规方法自行制备，优选地，本发明提供的草胺酰肼是由草酸二乙酯或草酸二甲酯经常规氨解和肼解制备；甲亚胺乙酯盐酸盐由甲酰胺与乙醇经常规氯化法制备。

本发明所述草胺酰肼、甲亚胺乙酯盐酸盐与催化剂的摩尔比为1.0:1.0-3.0:1.0-3.0。

本发明所述碱为二异丙基乙基胺、三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾或强碱性阴离子树脂中的一种。