[发明专利]用于抑制Bcl-2蛋白的N-苯磺酰基苯甲酰胺类化合物及其组合物及应用

说明书

本发明涉及抑制Bcl‑2抗凋亡蛋白的活性的化合物，以及涉及它们的制备和用途。具体地，该发明公开了式(I)所示的N‑苯磺酰基苯甲酰胺类化合物，或其晶型、前药、药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或水合物的药物组合物。本发明化合物及包含该化合物的组合物对Bcl‑2蛋白具有优异的抑制性，同时具有更好的药代动力学参数特性，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以及提高药物疗效和安全性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地，本发明涉及对Bcl-2蛋白具有优异的抑制作用的N-苯磺酰基苯甲酰胺类化合物，包含它们的药物组合物，以及它们的制备方法和用途。

背景技术

针对肿瘤特异性靶点设计、合成全新的抗肿瘤药物已经成为靶向抗肿瘤治疗的重点。近年来的研究表明，细胞凋亡(程序化死亡)机制参与了肿瘤发生、发展与消退。细胞凋亡具有高度保守的特点，相似的细胞凋亡分子机制存在于不同种属的生物体内。已知的细胞凋亡信号通路包括内源和外源两条通路，线粒体凋亡通路是内源通路，死亡受体所介导的凋亡通路属外源通路。在内源通路有细胞凋亡中，线粒体的功能变化如线粒体膜电位的降低、线粒体膜通透性“空洞”的形成或“通道”的开放，导致细胞色素C的释放，这是细胞凋亡的核心特征。

Bcl-2家族蛋白(B-cell lymphoma 2family of proteins)是线粒体通路的顶点和核心因子。根据功能和结构特征将Bcl-2家族蛋白分为3个亚族：亚族1具有抗凋亡功能，主要包括Bcl-2(B-cell lymphoma 2)、Mcl-1(Myeloid cell leukemia 1)和Bcl-x_L(B-cell lymphoma x long)等；亚族2具有促凋亡作用，主要是Bax(Bcl-2related protein X)和Bck(Bcl-2antagonist/killer)；另外一类仅含有BH3区域(BH3-only)的促凋亡亚族3，包括Bad(Bcl-2antagonist of cell death)、Bim(Bcl-2interacting mediator)等。研究发现30％-60％的前列腺癌、70％的乳腺癌、90％的结直肠癌、100％小细胞癌、以及淋巴细胞性、粒细胞性白血病细胞等高表达这些具有抗凋亡作用的Bcl-2基因和/或蛋白。因此，在癌症治疗领域需要研发Bcl-2蛋白抑制剂。

Bcl-2蛋白抑制剂类抗癌先导化合物的研发已经历时10余年，发表的小分子达到几十个。但是，目前国际市场只有一个获批的Bcl-2类蛋白抑制剂——Venetoclax(维奈妥拉)。Venetoclax由艾伯维(AbbVie)和罗氏(Roche)合作开发的一款突破性抗癌药，于2016年4月11日获美国食品药品监督管理局批准上市，又于2016年12月5日获得欧洲药物管理局批准上市，用于治疗带有17p基因缺失突变并且曾接收过至少一种治疗慢性淋细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)患者。

Venetoclax是FDA批准的首个Bcl-2蛋白抑制剂(化学名称为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({3-硝基-4-[(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]苯基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺，其具有以下结构式)，是预后极差且治疗选择十分有限的17p基因缺失的CLL患者治疗的新选择。但是，也会发现中性粒细胞减少、腹泻、恶心、贫血、上呼吸道感染、血小板减少和疲乏等不良反应。

已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。