[发明专利]酶催化不对称合成右美沙芬关键中间体的新方法

说明书

本发明公开了来源于Amycolatopsis thermoflava的亚胺还原酶AtIR(WP_027931121.1)或Streptomyces thermolilacinus的亚胺还原酶StIR(WP_023587323.1)或Prauserella marina的亚胺还原酶PmIR(WP_091804541.1)或Sciscionella marina的亚胺还原酶SmIR(WP_020496004.1)或Amycolatopsis alba的亚胺还原酶AaIR(WP_020635634.1)或Streptoalloteichus hindustanus的亚胺还原酶ShIR(SHE96216.1)，并利用该亚胺还原酶作为生物催化剂制备中枢性镇咳药右美沙芬的关键中间体(S)‑1‑(4‑甲氧基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉。以相应亚胺还原酶可催化5‑50g/L的底物，转化率大于99％，本方法具有收率高、立体选择性好、反应条件温和等显著特点。

技术领域

本发明涉及一种镇咳药关键中间体制备的新方法，属于生物化工领域。具体涉及酶催化不对称还原制备氢溴酸右美沙芬关键中间体(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉的新方法。

背景技术

氢溴酸右美沙芬又叫氢溴酸右甲吗喃，化学名为(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗啡喃氢溴酸一水合物，适用于感冒、急性或慢性支气管炎、支气管哮喘、咽喉炎、肺结核以及其它上呼吸道感染引起的干咳。

氢溴酸右美沙芬的合成方法很多，如中国专利CN201310041846、CN201310051880，CN201210405684、CN201310004262、CN201410169133以及文献[今日药学，2008,18(4)，63-64]、[Helv.Chim.Acta 1956,39,1376-1386]，大部分制备方法均需要使用中间体(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉((S)-2)。传统制备该中间体的方法是通过对消旋的1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(2)进行手性拆分获得的，如中国专利CN201210073513、美国专利US8148527及文献[Helv.Chim.Acta 1956,39,1376-1386]；这些方法操作繁琐、产物收率较低，并产生大量的废水。使用金属不对称催化还原1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(1)制备(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉((S)-2)的方法也有报道，如中国专利CN201410169133及文献[Tetrahedron:Asymmetry 1998,9,4043–4054]，这类方法中存在金属催化剂的微量残留问题。中国专利CN201510875024.6采用环己胺氧化酶及其突变体结合非选择性还原剂，实现了1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(2)的动态动力学拆分。

我们发现目前存在的工艺中，尚没有利用酶催化不对称还原制备(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉((S)-2)的方法。

发明内容

本发明拟采用亚胺还原酶实现1-(4-甲氧基苄基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(1)的不对称还原制备(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉((S)-2)，该过程具有工艺路线简单、反应条件温和、得率大幅提高、无污染等显著特点。

本发明的目的在于提供一种氢溴酸右美沙芬关键中间体(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉((S)-2)的制备新方法，以克服现有技术的缺陷。

所述的(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉((S)-2)的制备方法，其特征在于：