[发明专利]一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法

说明书

本发明涉及L‑α‑甘磷酸胆碱领域，具体为一种高纯度的L‑α‑甘磷酸胆碱的制备方法。该方法采用缩水甘油为原料，制备L‑α‑甘磷酸胆碱。首先利用三氯化磷和乙二醇制备2‑氯‑1,3,2‑二氧磷杂环戊烷，然后氧化，加入三甲胺和二氧磷杂环反应，再加入酸开环氧化，得到L‑α‑甘磷酸胆碱氯化物，最后加入树脂除去氯离子得到最终产品。本发明的优点在于：反应条件温和，反应时间短，原料易得，后处理简单，产品纯度高。

技术领域：

本发明涉及L-α-甘磷酸胆碱领域，具体为一种高纯度的L-α-甘磷酸胆碱的制备方法。

背景技术

老年痴呆症又称阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病，是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。其特征性病理变化为大脑皮层萎缩，并伴有β-淀粉样蛋白沉积，神经原纤维缠结，大量记忆性神经元数目减少，以及老年斑的形成，目前尚无特效治疗或逆转疾病进展的治疗药物。

L-α-甘磷酸胆碱的化学结构(含有40.5％胆碱)以及相互联系的物理化学特性，保证它成为一种对脑组织非常有益的、能随时保护脑组织新陈代谢的物质，是机体内磷脂代谢的产物之一，也是重要的神经传递介质乙酰胆碱(Acetylcholine)的生物合成前体。临床前的药理学试验的结果和临床研究都已经证实甘磷酰胆碱对阿尔茨海默患者的大脑认知和记忆功能改善不无裨益，尤其是对于因大脑衰退疾病引起的情感和行为障碍大有帮助。

目前，L-α-甘磷酸胆碱已知来源主要有两种，一种是天然产物分离提取(见GB2058792；US2864848；US5100787；US53115023；JP61158990)，分离产物纯度低，杂质多，原料成本高，操作复杂，工业化程度不高。另外一种是化学方法合成，化学合成原料来源广泛，价格低，杂质少是目前L-α-甘磷酸胆碱主要来源。

欧洲专利(公开号EP0486100)利用2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷和R-甘油醇缩丙酮反应，然后在稀盐酸中脱丙酮叉保护得L-α-甘磷酸胆碱粗品，再经过离子交换树脂得纯品。反应式如下：

该方法缺点是两种原料都不容易得到，2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷性质非常活泼，在空气中不稳定；R-甘油醇缩丙酮价格昂贵，原料成本和市面上商品化的L-α-甘磷酸胆碱价格相当，此条路线工业化不现实。

中国专利(公开号CN101544667A)利用缩水甘油和对甲基苯磺酰氯反应得到对甲苯磺酸缩水甘油酯然后与磷酰基胆碱四烷基氢氧化铵反应，再水解开环得到L-α-甘磷酸胆碱氯化物，在经过树脂处理得到最终产品，收率53％。反应式如下：

该方法在制备对甲苯磺酸缩水甘油酯时多一步精制，提高产品的ee值，但原料磷酰基胆碱四烷基氢氧化铵需要经过磷酸胆碱钙盐合成，磷酸胆碱钙盐的生产产生大量三废，无法处理，成为其工业化的瓶颈。

韩国专利(公开号KR200939132)利用苄基缩水甘油醚和磷酸胆碱反应，然后利用钯碳加氢脱掉苄基，得到L-α-甘磷酸胆碱氯化物。反应式如下：

该路线使用苄基缩水甘油醚需要上保护脱保护，增加成本，脱保护用到贵金属催化剂，并需要加氢反应，也限制其工业放大。另外，磷酸胆碱的合成产生大量固废，环保压力很大。

中国专利(公开号CN101967160A)利用碳酸钠将氯化磷酰胆碱钙盐置换成钠盐，然后和R-3-氯-1，2-丙二醇在乙醇中反应得到L-α-甘磷酸胆碱氯化物，用重结晶得到L-α-甘磷酸胆碱。反应式如下：