[发明专利]一种盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸帕罗西汀关键中间体的制备方法，包括采用(+)﹣反式‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑羟甲基‑1‑甲基哌啶为起始原料，经卤代试剂苄位卤代得到化合物II，化合物II经消除反应得到化合物III，最后化合物III经过催化氢化还原反应得到(±)﹣反式‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑羟甲基‑1‑甲基哌啶。通过本发明的方法，可以将不能直接利用的副产物(+)﹣反式‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑羟甲基‑1‑甲基哌啶转化为(±)﹣反式‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑羟甲基‑1‑甲基哌啶，该产物可以直接作为合成盐酸帕罗西汀过程中的中间体使用，变废为宝，提高了企业受益，降低了企业的投入成本。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种盐酸帕罗西汀关键中间体即(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶通过化学方法转化为(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的合成方法。。

背景技术

盐酸帕罗西汀是由葛兰素史克公司研发的治疗各种类型的抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症的药物，最早于1992年上市。目前在合成盐酸帕罗西汀过程中有一个关键的中间体即(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶消旋体，但是合成盐酸帕罗西汀只需要(－)反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶，因为只有这个空间构型才有药效，如果(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶不能加以利用就造成很大的浪费，且造成环境污染。

发明内容

为了节约成本提高经济效益，本发明提供一种将(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶通过化学合成的方法有效的转化为(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的方法。

本发明提供了一种合成(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的方法：采用(+)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶为起始原料，经卤代试剂苄位卤代、消除反应、催化氢化还原反应得到(±)﹣反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶，具体反应过程如下：

上述制备方法中，第一步卤代反应中：

作为优选，卤代反应的溶剂优选为乙酸乙酯、异丙醇、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种；进一步优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺。卤代反应中的卤代试剂优选NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)，液溴，NCS(N-氯代丁二酰亚胺)，碘，NIS(N-碘代丁二酰亚胺)等。进一步优选NBS，NCS，NIS，液溴；卤代反应中还可以加入引发剂，所述引发剂优选BPO(过氧化二苯甲酰)、偶氮二异丁腈、光照引发等，进一步优选BPO。

作为优选，所述卤代试剂与化合物Ⅰ摩尔比优选为1.5～4：1，进一步优选为1.5～2.5：1。所述引发剂(比如BPO)与化合物Ⅰ摩尔比优选为0.01～0.06：1，进一步优选0.02～0.04:1。所述反应溶剂与化合物Ⅰ体积比优选6～35：1，进一步优选10～20：1。

作为优选，反应温度优选5～75℃，进一步优选20～60℃。反应时间优选2～10h，进一步优选5～8h。

上述制备方法中，第二步消除反应中：

作为优选，消除反应的溶剂优选二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、DMF、1,2-二氯乙烷，DMSO，甲苯中的一种或多种；进一步优选1,2-二氯乙烷，氯仿，甲苯。

作为优选，所述消除反应中加入缚酸剂，所述缚酸剂为碱，所述碱选自有机碱或者无机碱；作为进一步优选，碱优选三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺，1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，氢氧化钠，叔丁醇钾等。进一步优选N,N-二异丙基乙胺，DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)。