[发明专利]匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种匹伐他汀钙5‑氧代杂质的制备方法。所述的匹伐他汀钙5‑氧代杂质的制备方法，以匹伐他汀钙为原料，在有机溶剂中，经活性二氧化锰氧化为5‑氧代杂质。本发明的制备方法简单，反应条件温和，氧化剂选择性好，对分子内3‑羟基以及双键不产生氧化。本发明所制备杂质收率高，纯度高，可用于匹伐他汀钙杂质的定性定量分析，对提高匹伐他汀钙质量具有重要意义。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙，化学名为(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}钙(化合物1)，是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。2003年在日本批准上市用于治疗高胆固醇血症。

匹伐他汀钙3位和5位的醇羟基易被氧化，分别生成(+)-双{(3R，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3苯基]-5-羟基-3-氧代-6-烯庚酸}钙(化合物2，3-氧代杂质)，(+)-双(3R，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3苯基]-3-羟基-5-氧代-6-烯庚酸(化合物3，5-氧代杂质)。由于3-氧代的产物易形成内酯，因此以其钙盐形式存在。

化合物1-3的结构式如下所示：

专利US 2003/0208072 A1报道了以乙酰乙酸乙酯为原料，经多步反应制备3-氧代杂质的方法。匹伐他汀钙有关物质的合成，李纬等，报道了以DDQ为氧化剂，制备5-氧代杂质的方法，但选择性差，收率较低。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，科学合理，简单易行，氧化剂选择性高，产物收率高，纯度高，能够作为匹伐他汀钙杂质研究对照品使用，为提高匹伐他汀钙质量标准具有积极意义。

本发明所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，以匹伐他汀钙为原料，在有机溶剂中，经活性二氧化锰氧化为5-氧代杂质。

其制备路线如下：

优选地，所述的匹伐他汀钙5-氧代杂质的制备方法，具体步骤如下：

1)在有机溶剂中加入活性MnO₂，加入匹伐他汀钙反应，TLC监测反应；

2)反应完毕后，向反应液中加入DCM与饱和NaHCO₃溶液，除去水层，有机层用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩，剩余物经柱层析分离，得到5-氧代杂质。

步骤1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，优选二甲基亚砜。

步骤1)中，所述的匹伐他汀钙与活性MnO₂的摩尔比为1：3～8，优选1：5。

步骤1)中，所述的反应温度为20～120℃。

步骤1)中，所述的反应时间为4～28h。

本发明的有益效果如下：

1、本发明的制备方法简单，反应条件温和，氧化剂选择性好，对分子内3-羟基以及双键不产生氧化。

2、本发明所制备杂质收率高，纯度高，可用于匹伐他汀钙杂质的定性定量分析，对提高匹伐他汀钙质量具有重要意义。

附图说明

图1为本发明制备的匹伐他汀钙5-氧代杂质的¹H NMR图谱；