[发明专利]富含对映体的β-氨基酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，涉及高效地制备富含对映体的β‑氨基酸衍生物的方法，特别是涉及一种西格列汀的制备方法。包括布莱斯酸碱反应，任意顺序的酶法反应和缩合反应。所述酶法反应的底物为手性β‑氨基丙烯酸衍生物。三类反应的收率都非常高，生物酶法反应条件温和，绿色环保，能获得高EE值的产物。本发明的路线是一条具备工业化应用前景的路线，反应收率高，手性纯度高，适宜于商业化生产。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，涉及高效地制备富含对映体的β-氨基酸衍生物的方法，特别是涉及一种西格列汀的制备方法。由手性β-氨基丙烯酸衍生物经生物催化制备。

背景技术

富含对映体的β-氨基酸衍生物具体如下的通式结构：

当R¹是取代苄基而且苯环上被三个氟取代，同时，Z为杂环结构时，为西格列汀：

西格列汀磷酸盐是第一个上市的口服DPP-4抑制剂，由美国默沙东研制。2006年10月以片剂的形式在美国上市，活性成分为西格列汀磷酸盐一水合物。

在中国专利CN100339354(专利权人：Merck)中，涉及通过不对称催化氢化制备富含对映体的β-氨基酸衍生物特别是西格列汀的方法。所使用的不对称催化氢化的催化剂为[Rh(COD)Cl]₂。然而，铑是一种极为罕见的金属，仅仅以4μg/kg的含量存在于地壳中。由于铑的不可再生性和稀缺性，导致西格列汀(Sitagliptin)生产成本的逐年上升。

后来，Merck公司继而选择用转氨酶法来制备西格列汀。转氨酶法是在异丙胺前体存在的条件下，直接将酮转化为所需要的手性胺。目前，转氨酶法是Merck公司工业化生产制备西格列汀的路线。

在上述研发背景的基础上，有必要开发出更多绿色环保，并且，具备工业化生产前景的工艺来制备西格列汀。

发明内容

本发明制备富含对映体的β-氨基酸衍生物的方法不同于现有技术中已知的转氨酶法，最直接的区别是底物不同，现有技术中的底物均为酮，而本发明为烯胺。本发明提供的生物催化工艺能够制备得到高EE值的手性胺。

为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：

首先，本发明非常关键的提供了通过生物催化制备富含对映体的β-氨基酸衍生物的方法，由烯胺化合物在酶的作用下制备手性胺，反应式如下：

所述化合物在用*标记的立体异构中心具有R或S构型。

其中，R¹是C_1-8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C_1-2烷基或杂芳基-C_1-2烷基；

Z是OR²、SR²或NR²R³；