[发明专利]1,4-萘醌/蒽醌咪唑衍生物及其制备和用途

说明书

本发明公开了一种1,4‑萘醌/蒽醌咪唑衍生物及其制备和用途；1,4‑萘醌咪唑衍生物结构式如：或1,4‑蒽醌咪唑衍生物结构式如：或其中，R为异丙基，叔丁基，环丙基，2‑甲氧基乙基，环己基、吡嗪‑2‑甲基，3‑甲基‑2‑丁烯基，2‑丙炔基，乙氰基；R¹为H、NO₂或NH₂；R²、R³、R⁶、R⁷分别为烷基、烯基、(取代)苯基、杂芳基；X¹为I、PF₆、OTf、Br、Cl、MeSO₃或OTs；R⁴为H，烷基、烯基、(取代)苯基，杂芳基；R⁵、R⁸为H或甲基；X²为Cl，Br，I，PF₆，OTf，OTs，OMs，ClO₄。该衍生物结构新颖，体外试验显示出良好的肿瘤细胞生长抑制活性,可用于肿瘤的治疗。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一类1,4-萘醌咪唑衍生物、1,4-蒽醌咪唑衍生物及其制备和用途。

背景技术

含有醌类的化合物在自然界中广泛存在，其中很多具有良好的生物活性，如阿霉素和撕裂霉素C可以作为临床中应用的化疗药物用来治疗多种癌症，紫草素及其衍生物则具有抗炎，抗癌，抗病毒，抗血栓，降血糖，保护肝脏等多种生物活性。合成类含醌药物也有非常广泛的应用，如多柔比星和表柔比星也都是非常好的一线抗癌药物。近年来，含醌类活性物质抗癌活性研究引人关注。氮杂环卡宾是一类活性非常优异、应用非常广泛的金属有机催化剂配体及小分子催化剂，具有高效，易得，易修饰，廉价等特点。这与药物分子的特征高度重合。

现有文献报道的关于醌类咪唑衍生物的结构修饰主要有两种，一是偶然性的、不成系统的单取代咪唑产物的零星开发(美国专利，US 20090163545A1 20090625；国际专利，WO 2009023773A2 20090219，WO 2012149523A1 20121101),二是在萘醌咪唑2位引入固定基团后再进行咪唑结构修饰，合成2-位取代的萘醌类咪唑非卡宾前体衍生物(日本专利，JP2014156400A 20140829；美国专利，US 20150086535A1 20150326；国际专利，2001060803A120010823，2004092160A1 20041028，2012161177A1 20121129，2013148649A1 20131003，2014142220A1 20140918)。本发明运用学科融合思维，将醌类化合物与卡宾有机结合，首次设计并合成出一系列高效的抗癌活性1,4-萘醌咪唑衍生物、1,4-蒽醌咪唑衍生物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类1,4-萘醌咪唑衍生物、1,4-蒽醌咪唑衍生物及其制备和用途。这些化合物结构新颖，易于制备，体外试验显示出良好的抗肿瘤活性。

本发明的目的是通过以下的技术方案来实现的：

第一方面，本发明涉及一种1,4-萘醌咪唑衍生物,其结构式如式(Ⅰ)或(Ⅱ)所示：

其中，R为异丙基、叔丁基、环丙基、2-甲氧基乙基、环己基、吡嗪-2-甲基、3-甲基-2-丁烯基、2-丙炔基或乙氰基；R¹为H、NO₂或NH₂；R²为烷基、杂烷基、烯基、炔基、苯基、取代苯基或杂芳基，R³为烷基、杂烷基、烯基、炔基、苯基、取代苯基或杂芳基，X ¹为I、PF₆、OTf、Br、Cl、MeSO₃或OTs。