[发明专利]一种多臂型PEG化度他雄胺衍生物及其制备

说明书

本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与度他雄胺连接起来。多臂PEG负载的度他雄胺的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个度他雄胺残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化度他雄胺衍生物及其制备及其制备方法及其在制备抗前列腺增生中的应用。

背景技术

前列腺增生(benignprostatichyperplasia,BPH)是引起中老年男性排尿障碍原因中最为常见的一种良性疾病，发病原因主要与年龄因素和体内雄激素平衡失调有关。发病率随着年龄增长不断增加，50岁老年群体发病率为40％左右，80岁老年群体发病率高达70％，严重影响了中老年男性患者的生活质量和身心健康。该病的诊治也受到越来越多的关注，手术治疗是目前最有效的治疗方法，但考虑到该病患者主要为老年人，对手术的耐受性较差，所以近些年对BPH的药物治疗也取得了较好的发展。药物治疗的主要目的是缓解患者的尿路症状，避免患者出现急性尿潴留，从而提高患者的生活质量。

度他雄胺是第2代5α还原酶抑制药，是目前第一种也是唯一一种同时抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的药物，本品由葛兰素史克公司研究开发，商品名为Avodart，2003年1月由美国食品与药品管理局(FDA)批准在美国上市。主要用于前列腺增生患者的治疗，能长久改善BPH症状，本品还能降低前列腺癌的发病率。其原料药为白色或淡黄色粉末，分子式为C27H3OF6N2O2，熔点为242-250℃，分子量为528.5，不溶于水，溶于乙醇、甲醇、聚乙二醇，化学名为(5α,17β)-N-{2,5-bis(trifluoromethyl)phenyl}-3- oxo-4-azaandrost-1-ene-17-carboxamide。

度他雄胺是一种新型的5α还原酶抑制剂，它抑制了Ⅰ型及Ⅱ型两种5α还原酶，这种还原酶负责将前列腺中的睾酮转化成二氢睾酮(DHT)，可引起性欲减退、阳痿、射精障碍、射精量减少等不良反应。

但是，首先，依据中国药典2010年版二部凡例项下规定操作对度他雄胺的溶解度进行考察，结果为度他雄胺在水中不溶,能溶解于二氯甲烷和乙醇有机溶剂。这种溶解性缺陷导致度他雄胺成药在机体吸收和代谢困难。其次，市售度他雄胺通常为口服用软胶囊,每颗胶囊包含0.5mg活性成分的度他雄胺,半衰期为5周。虽然半衰期长,但需高频次给药,这对患者,特别是老年性患者存在着顺应性问题。最后，度他雄胺可能造成男性胎儿两性生殖器的睾丸女性化，长期接触可能发生罕见的Ⅱ型5α还原酶缺陷症。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种多臂PEG化度他雄胺衍生物及其制备方法及其在治疗前列腺方面的应用，该多臂型PEG化度他雄胺衍生物水溶性好，在体内循环半衰期长，且能够显著降低度他雄胺用药导致的男性胎儿两性生殖器的睾丸女性化副作用。

一种多臂PEG化度他雄胺衍生物，其结构式为：

其中， n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。

进一步的，所述多臂PEG化度他雄胺衍生物具有以下结构：

即，4Arm-PEGm-度他雄胺-II结构式如下：

6Arm-PEGm-度他雄胺-II结构式如下：

8Arm-PEGm-度他雄胺-II结构式如下：

其中，m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数，m为24-250的整数。