[发明专利]注射用右旋羟氧吡醋胺粉针剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种注射用右旋羟氧吡醋胺粉针剂，该粉针剂为无菌粉末，由特定比例的结晶形式右旋羟氧吡醋胺和赖氨酸组成。本发明人进行了大量实验，并且出人意料地发现，使用特定比例的赖氨酸和结晶形式右旋羟氧吡醋胺组合制备的注射用右旋羟氧吡醋胺粉针剂，用注射用水溶解后，其质量稳定，且不溶性微粒很少，非常适合注射使用。本发明制备方法简单，操作时间短，生产效率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及右旋羟氧吡醋胺制剂，具体涉及一种注射用右旋羟氧吡醋胺粉针剂及其制备方法。

背景技术

癫痫(Epilepsy)，或称脑痫、羊痫，是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征。据统计，我国癫痫的发病率约23/10万/年左右，患病率为3.5-4.8‰。癫痫发作会引发一系列症状，痉挛是典型的癫痫症状之一，包括肢体重复运动、不正常行为和伴有意识丧失的全身抽搐等，甚至造成机体损伤或死亡。癫痫的治疗包括药物治疗、手术治疗、物理治疗和心理治疗等多种方法，其中药物治疗是目前最常用、最重要的手段。目前临床上用于癫痫的治疗药物包括卡马西平(Carbamazepine)、丙戊酸钠(Depakene)、苯妥英钠(Dilantin)等，但这些药物通常具有着非常明显的副作用，长期服用对身体照成较大的影响，甚至在一小部分用药患者中可能引发自杀想法或行为。研究表明，羟氧吡醋胺右旋体（右旋羟氧吡醋胺，CAS68252-28-8）在抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。目前右旋羟氧吡醋胺还处于药物研究开发阶段，没有右旋羟氧吡醋胺制剂上市销售。众所周知，对于癫痫患者的治疗临床上多采用滴注给药的方法，药效更迅速，作用更可靠；注射液产品虽为滴注给药，但其以液体形式存在，而右旋羟氧吡醋胺分子内含有酰胺键，可水解成羧酸及氨或胺，酸、碱、热均可加速其水解，因此液体制剂形式与粉针剂相比明显不具有优势，而且粉针剂更便于贮存和运输。在研究右旋羟氧吡醋胺粉针剂过程中，发明人发现，制备的右旋羟氧吡醋胺粉针剂在配制成溶液后不溶性微粒较多，有关物质偏高、质量不够稳定，不利于临床应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射用右旋羟氧吡醋胺粉针剂，该粉针剂为无菌粉末，其加注射用水或5%葡萄糖输注溶液溶解配制成溶液后质量稳定，且不溶性微粒很少，适合注射使用。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案。

本发明所述的注射用右旋羟氧吡醋胺粉针剂，包括结晶形式右旋羟氧吡醋胺和赖氨酸；其中结晶形式右旋羟氧吡醋胺和赖氨酸的重量比为1:0.92～1:1.85；优选1:1～1:1.39。

上述注射用右旋羟氧吡醋胺粉针剂，其中所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺使用Cu-Kα辐射，得到的X- 射线粉末衍射谱在反射角2θ为12.6±0.2°、16.66±0.2°、17.54±0.2°、19.42±0.2°、20.68±0.2°、21±0.2°、22.16±0.2°、23.46±0.2°、25.36±0.2°、26.08±0.2°、26.5±0.2°、30.26±0.2°、30.96±0.2°处有衍射峰。

上述注射用右旋羟氧吡醋胺粉针剂，其中所述的结晶形式的右旋羟氧吡醋胺采用如下步骤制得：用正丙醇将右旋羟氧吡醋胺以浓度18mg/mL-50mg/mL溶解，加盖密封，在温度为20-45℃以100-400r/min的速度搅拌5-25h，过滤，将滤液静置挥发结晶，收集晶体，在温度为40-75℃，相对湿度为10-40%的条件下干燥3-7h，既得。

优选的，上述干燥条件为温度为60-75℃，相对湿度为15-35%的条件下干燥4-6h。

进一步，上述加盖密封后的搅拌速度为150-350 r/min。