[发明专利]注射用右旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法

说明书

本发明提供了一种注射用右旋奥拉西坦无菌粉末，由特定比例的结晶形式右旋奥拉西坦（在反射角2θ为10.54±0.2°、13.76±0.2°、14.14±0.2°、16.64±0.2°、17.76±0.2°、18.72±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、21.52±0.2°、23.25±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°、27.61±0.2°、28.57±0.2°、29.24±0.2°、31.40±0.2°有衍射峰）和L‑精氨酸组成，引湿性低，稳定性好，有利于保持产品的质量。本发明在市售包装条件下经35±5℃加速试验6个月和室温条件下长期试验12个月考察，各项指标均无显著性变化，且均在质量标准规定的范围内，稳定性良好。本发明制备工艺简单，操作时间短，生产效率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及右旋奥拉西坦制剂，具体涉及一种注射用右旋奥拉西坦无菌粉末及其制备方法。

背景技术

奥拉西坦(Oxiracetam)，化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是1974年由意大利ISF S.P.A公司首先研发合成，1987年在意大利首次上市的促智药物，临床上广泛用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及各种脑血管病、脑损伤、颅内感染等症，疗效确切，安全性好。研究表明，奥拉西坦的手性异构体右旋奥拉西坦在抗癫痫方面具有较好的活性，尤其是作为治疗癫痫全身性发作、癫痫部分性发作和癫痫持续状态药物的作用明显，有望开发成新型低毒抗癫痫药物。众所周知，对于癫痫患者的治疗临床上多采用滴注给药的方法，药效更迅速，作用更可靠；注射液产品虽为滴注给药，但其以液体形式存在，而右旋奥拉西坦分子内含有酰胺键，可水解成羧酸及氨或胺，酸、碱、热均可加速其水解，因此液体制剂形式与无菌粉末相比明显不具有优势，而且无菌粉末更便于贮存和运输。在研究中发明人发现，现有的右旋奥拉西坦原料容易吸湿，制成无菌粉末后在保存过程中有关物质增加明显，从而不利于药品安全。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射用右旋奥拉西坦无菌粉末，该无菌粉末不容易吸湿，在粉末保存过程中稳定性好，适合临床应用。

为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案。

本发明所述的注射用右旋奥拉西坦无菌粉末，包括结晶形式右旋奥拉西坦和L-精氨酸；其中结晶形式右旋奥拉西坦和L-精氨酸的重量比为1:1.1～1：2.0。上述注射用右旋奥拉西坦无菌粉末，其中所述的结晶形式的右旋奥拉西坦使用Cu-Kα辐射，得到的X-射线粉末衍射谱在反射角2θ为10.54±0.2°、13.76±0.2°、14.14±0.2°、16.64±0.2°、17.76±0.2°、18.72±0.2°、20.16±0.2°、21.20±0.2°、21.52±0.2°、23.25±0.2°、24.17±0.2°、25.88±0.2°、27.61±0.2°、28.57±0.2°、29.24±0.2°、31.40±0.2°有衍射峰。本发明结晶形式的右旋奥拉西坦为右旋奥拉西坦1/2含水合物，差示扫描热分析显示其在72.9±2℃失去结晶水，在137.5±2℃熔融分解。

研究人员经过实验发现，上述结晶形式的右旋奥拉西坦与L-精氨酸按照重量比为1:1.1～1：2.0，优选1:1～1：1.65混合时，既能使右旋奥拉西坦pH值处于适当的范围，又能所制备出的右旋奥拉西坦无菌粉针剂的复溶后的澄清度和稳定性更好。

上述注射用右旋奥拉西坦无菌粉末，其中所述的结晶形式的右旋奥拉西坦采用如下步骤制得：将右旋奥拉西坦溶于甲酸中，不断搅拌，升温至80～100℃保温30～60min，加入活性炭脱色，过滤，滤液用碱调pH值至5.5～6.5，浓缩，在0～5℃析晶，抽滤，收集滤渣，干燥，即得。

根据本发明的一个实施方案，上述方法中，当使用甲酸溶解右旋奥拉西坦时，所述甲酸的质量百分浓度为≥85％，甲酸与右旋奥拉西坦的重量比为3～6：1。

根据本发明的一个实施方案，上述方法中，所述不断搅拌的搅拌速度为100r/min～400r/min。