[发明专利]一类保罗霉素衍生物及其制备方法与应用有效

专利信息
申请号: 201810677960.X 申请日: 2018-06-27
公开(公告)号: CN108623644B 公开(公告)日: 2020-11-03
发明(设计)人: 陈义华;唐越;王敏 申请(专利权)人: 中国科学院微生物研究所
主分类号: C07H17/04 分类号: C07H17/04;C07H1/00;A61K31/7048;A61P31/04;C12P19/60;C12R1/465
代理公司: 北京纪凯知识产权代理有限公司 11245 代理人: 关畅;赵静
地址: 100101 北*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 一类 保罗 霉素 衍生物 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

发明公开了一类保罗霉素衍生物palsimycins及其制备方法与应用。其结构式如式I所示。本发明采用直接向保罗霉素的产生菌Streptomyces paulus NRRL8115高产菌株中添加N‑乙酰基半胱胺,获得四个新结构保罗霉素衍生物。抗菌活性实验表明,palsimycin A、B对测试菌株的MIC与paulomycin A、B的MIC值处于同一水平。酸碱稳定性实验揭示,相同条件下,palsimycin A、B、C、D均比paulomycin A、paulomycin B更加稳定。本方法避免了从发酵液中直接分离纯化不稳定的保罗霉素,而且添加的SNAC易获得、对细胞无毒性,不影响菌体的生长。

技术领域

本发明涉及一类保罗霉素衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

保罗霉素(paulomycin)是由链霉菌产生的一类结构特殊的糖苷类天然产物,主要由A环(ring A)、乙酰化的阿洛糖(acetylated D-allose)、保罗酸(paulic acid)和保罗糖(paulomycose)四部分(如图1)组成。保罗霉素对于革兰氏阳性菌有较好的抗菌活性,如金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌、表皮葡萄球菌等以及对青霉素、链霉素、新霉素、大环内酯等具有抗性的细菌,可单独或者与其他抗菌剂组合用于防止或者减轻此类细菌感染如泌尿系统感染、衣原体感染。此外,动物实验结果显示保罗霉素对于肿瘤细胞如P-388白血病有很好的抑制效果。

由于保罗酸部分含有一个异硫氰基团(N=C=S),使得保罗霉素在碱性溶液中易发生降解而失去生物活性,如保罗霉胺A、保罗霉胺B。对异硫氰基团进行H2S修饰而获得的保罗霉素类似物U-77802,生物活性比paulomycin A、paulomycin B弱两个数量级。N-乙酰L-半胱氨酸对保罗酸部分进行修饰得到的保罗霉素类似物paldimycinA、paldimycin B在稳定性水平上要优于paulomycin A、paulomycin B,但二者的抗菌活性要比paulomycin A、paulomycin B低一个数量级。此外,2017年,在同时缺失邻氨基苯甲酸合酶及异分支酸酶的突变株内分离得到273a、273a的分子内环化产物即含有五元杂环的化合物1-4,化合物1-4的结构比保罗霉素A、B更稳定,但抗革兰氏阳性细菌的活性降低。因此对保罗霉素进行结构改造获得结构稳定、抗菌活性高的保罗霉素类似物,将大大促进此类天然产物在临床医药方面的运用。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类保罗霉素衍生物—palsimycins。

本发明所提供的保罗霉素衍生物—palsimycins的结构式如式I所示:

其中,R1选自下述任意一种基团:

R2选自下述任意一种基团:

R3选自下述任意一种基团:

当R1为a1,R3为a3或b3。

当R1为b1-f1中的任意一种,R3为a3。

优选的,所述保罗霉素衍生物—palsimycins为palsimycin A、palsimycin B、palsimycin C或palsimycin D,其结构式如下所示:

上述式I所示的保罗霉素衍生物—palsimycins药学上可接受的盐、酯及前药也属于本发明的保护范围。

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