[发明专利]一类模拟DOT1L多肽的拟肽类小分子化合物的制备方法和用途

说明书

本发明涉及一类模拟DOT1L多肽的拟肽类化合物的制备方法以及它们的医疗用途，特别是作为阻断MLL融合蛋白与甲基转移酶DOT1L之间相互作用的MLL融合蛋白抑制剂在治疗癌症方面的用途。

技术领域

本发明涉及一类模拟DOT1L多肽的拟肽类小分子化合物及它们的制备方法。本发明进一步涉及这类拟肽类化合物作为阻断MLL融合蛋白与甲基转移酶DOT1L间相互作用的小分子化合物在治疗癌症方面的医疗用途。

背景技术

在人类急性白血病中，大约5-10％的成年白血病患者和70％的婴儿白血病患者带有因染色体带11q23易位而产生的融合基因，其中大部分是由混合系白血病基因MLL与其它基因融合产生(Nat.Rev.Cancer.，2007，7，823-833.)。另外，由于采用拓扑异构酶II抑制剂治疗而诱发的白血病患者也经常带有MLL融合基因(Leukemia，2001，15，987-989.)。带有MLL融合基因的白血病患者的预后通常非常不理想。正常的MLL基因解码一种在胚胎发育和造血作用中有重要功能的蛋白MLL1。MLL1是一种甲基转移酶，可以特异性的催化组蛋白H3中Lys4(H3K4)的单、双和三甲基化。MLL1本身的催化能力很弱，但当MLL1与WDR5、RbBP5和ASH2L形成蛋白复合物后催化能力会显著增强(Nature，2016，530，447-452)。通过催化H3K4的甲基化及与多种转录调控蛋白的相互作用，MLL1可以保持下游基因，如Hox、Meis-1等基因的正常表达(Differentiation，2003，71，461-476.)。Hox基因的正常表达对胚胎发育和血细胞分化有关键作用，但有些Hox基因，如HoxA9的持续表达则是带有MLL重排基因的白血病的重要特征，而且在白血病的产生及发展中起着重要作用(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2005，102，8603-8608.)。染色体易位可以导致MLL基因与多种伙伴基因形成融合基因，目前已发现了超过70种由MLL融合基因表达的MLL融合蛋白，这些融合蛋白主要是由MLL1氮端的肽链与其它蛋白融合(Mol.Cell.，2010，38，853-863)。因为不含MLL1碳端的SET结构域，这些融合蛋白不具备甲基转移酶的活性，但却具有融合伙伴的部分功能，其中很多可以促进Hox基因的持续表达。MLL融合蛋白中的很多都已被证实与急性淋巴性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML)有关，其中一些已被动物实验证明可直接诱发ALL和AML(Blood，2003，102，262-268.)。染色体的易位通常只发生在一条MLL等位基因上，因此MLL白血病细胞中会同时存在野生型的MLL1和MLL融合蛋白(Mol.Cell.，2010，38，853-863)，而且最近的研究表明野生型的MLL1的存在是MLL融合蛋白促进下游基因持续表达的功能所必须的。尽管MLL融合蛋白已发现的有超过70种，但其中最主要的是MLL-AF9、MLL-ENL、MLL-AF4、MLL-AF10和MLL-ELL等五种细胞核转录因子蛋白，大约80％左右的MLL白血病与这五种融合蛋白有关(Nat.Rev.Cancer，2007，7，823-33.)。