[发明专利]一种2-氧杂环丁烷衍生物的合成方法

说明书

本发明涉及医药中间体领域，尤其涉及一种2‑氧杂环丁烷衍生物的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线，其中R为离去集团，X为卤素。本发明采用价格低廉的起始原料，避免了毒性大、易爆炸等危险品的使用，极大的降低了产品的成本，易于推广和工业化生产，具有成本低、易操作、收率高、易工业化等优点。

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，特别涉及一种2-氧杂环丁烷衍生物的合成方法。

背景技术

2-氧杂环丁烷衍生物如2-碘甲基氧杂环丁烷、2-溴甲基氧杂环丁烷等是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，具有广泛的用途。目前，国内鲜有合成2-氧杂环丁烷衍生物的方法，生产厂家非常少，价格昂贵，严重阻碍了其下游产品的开发和其在生物医药领域的进一步发展。

专利文献KR101592370公开了一种2-碘甲基氧杂环丁烷的合成方法，采用如下所述的合成路线，以2-羟甲基氧杂环丁烷为起始原料，在三苯基膦和咪唑的存在下，加入碘反应，生成2-碘甲基氧杂环丁烷。该方法采用碘作为核心原料，具有较大的毒性和腐蚀性，不利于工业生产。

Chakraborty等人(RSC Advances；第5卷；第70期；(2015)；p.56780-56788)公开了一种2-碘甲氧基环丁烷的合成方法，采用如下所述的合成路线，以3-丁烯-1-醇为起始原料，在高碘酸钠、盐酸羟胺的存在下，反应生成2-碘甲基氧杂环丁烷。该方法生成副产物3-碘四氢呋喃，且该产物与副产物难以分离，不利于工业生产。

目前，市场上亟需一种安全性高、纯化方便、可工业化生产的2-氧杂环丁烷衍生物合成方法。

发明内容

为了克服2-氧杂环丁烷衍生物在生产上的种种不利因素，开发一条可行的工艺路线，本发明提供了一种具有原料低廉、无危险试剂、收率高、纯化方便等优点的2-氧杂环丁烷衍生物的新的合成路线，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供一种2-氧杂环丁烷衍生物的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线：

其中，所述R为离去基团，X为卤素。

在本发明具体的实施方式中，优选的，所述R选自磺酰基。优选的，所述R选自甲璜酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基；更优选的，所述R选自对甲苯磺酰基。

在本发明具体的实施方式中，优选的，所述X选自Cl、Br、I。

在本发明具体实施方式中，所述酯化反应通过向2-羟甲基氧杂环丁烷中加入含有所述离去基团的卤代物或酸酐反应生成酯。其中，卤代物可为氟代物、氯代物、溴代物、碘代物。优选的，所述卤代物为氯代物。

具体的，所述酯化反应例如将2-羟甲基氧杂环丁烷溶于溶剂一中，依次加入缚酸剂，以及所述离去基团的氯代物(如甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯等易于离去的试剂)，在缚酸剂存在下反应生成酯。其中，所述溶剂一选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。所述缚酸剂选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N，N二甲基苯胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种。

在一个具体的实施方式中，所述R为对甲苯磺酰基，所述酯化反应采用如式(II)所述的合成路线：