[发明专利]一种负载他克莫司的胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种负载他克莫司的胶束及其制备方法和应用。所述胶束包含有他克莫司和两嵌段共聚物；所述两嵌段共聚物为mPEG‑b‑P(LA‑co‑GA)或mPEG‑b‑PLA，其结构如式（I）或式（II）所示；其中n为10～100正整数，x为10～300正整数，y为30～300正整数。本发明设计了具有不同分子量的两嵌段生物可降解高分子嵌段共聚物，将其作为载体，负载他克莫司，制备得到粒径均一，分散系数较小（PDI<0.1）、稳定性好的负载他克莫司的胶束；由所述胶束制备的滴眼液对于治疗角膜移植后的排斥反应具有很好的作用，其生物利用度明显优于临床上使用的0.05%他克莫司滴眼液。

技术领域

本发明属于高分子生物医用领域，更具体地，涉及一种负载他克莫司的胶束及其制备方法和应用。

背景技术

多种角膜疾患如圆锥角膜、角膜化学伤、先天性角膜变性和角膜营养不良等，最终都需要进行角膜移植以挽救视功能。在影响角膜移植成功率的诸多因素中，角膜移植术后排斥反应是角膜移植失败的首要原因。

局部使用免疫抑制剂是现阶段预防和治疗角膜免疫排斥反应的常规方法。近年来，临床上治疗角膜免疫排斥反应多使用他克莫司(FK506)免疫抑制剂，虽然取得了一些临床效果，但也存在诸多问题。1）由于他克莫司的角膜穿透性低。使用滴眼液制剂时，只有同时具有亲水性和亲脂性的药物才易透过角膜，从而在角膜、前房及眼内形成有效浓度。FK506的分子量大，且具有极强亲脂性，以水溶剂的混悬液形式较难通过角膜而到达眼内，形成较高的有效药物浓度；2）他克莫司溶液稳定性差。他克莫司虽然具有较强抗排斥效果，但其在水溶液中溶解性差、且极不稳定，容易发生异构化形成两种无抗免疫排斥效果的异构体。3）他克莫司滴眼液制剂的生物利用度低。滴眼后，由于眼睑的闭合，泪液的冲刷与稀释，以及鼻泪管引流作用，残留在结膜囊和角巩膜表面的药物已微乎其微（&lt;1%），故临床上需提高给药次数来维持药物到达眼内的浓度。

综上所述，传统他克莫司滴眼液水溶性差、生物利用度低以及高频率的给药方式影响角膜移植术后患者的生活质量且毒副作用显著，仍不能成为理想的抗角膜免疫排斥药物。因此，提高他克莫司制剂的水溶性和稳定性，增加药物浓度和穿透角膜的能力，增强生物利用度，降低毒副作用，已经成为了生物医学界的一大研究热点，也是临床医学工作所迫切需要解决的问题，更是角膜移植患者们的强烈诉求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种负载他克莫司的胶束。本发明为了改善他克莫司的角膜穿透性差、亲水性差、水溶液不稳定以及生物利用度底的问题，设计了具有不同分子量的两嵌段生物可降解高分子嵌段共聚物，所述两嵌段共聚物既具有亲水片段，又具有疏水片段，负载他克莫司后，可以明显增加他克莫司在水溶液中的溶解度和稳定性，且能够携带他克莫司穿透角膜，在眼内较高浓度的聚集并释放，进而可以充分的发挥他克莫司的药效，达到预防和/或治疗角膜移植后的排斥情况。

本发明的另一目的在于提供所述负载他克莫司的胶束的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述负载他克莫司在制备治疗角膜移植排斥药物中的应用。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种负载他克莫司的胶束，包含有他克莫司和两嵌段共聚物；所述两嵌段共聚物为mPEG-b-P(LA-co-GA)或mPEG-b-PLA，其结构分别如式（I）、式（II）所示：

；；

其中n为10～100的正整数，x为10～300的正整数，y为30～300的正整数。

优选地，所述n为35～80，x为30～250，y为90～195。