[发明专利]头孢菌素-铁载体轭合物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一类头孢菌素‑铁载体轭合物及其制备方法和用途，具体涉及下面通式(I)所示的头孢菌素‑铁载体轭合物，其互变异构体、光学异构体或其药学上可接受的盐，以及其制备方法和在治疗细菌感染性疾病中的用途。

技术领域

本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。更具体而言，本发明涉及头孢菌素-铁载体轭合物及其合成方法和其在治疗细菌感染性疾病中的用途。

背景技术

自1929年弗莱明发现青霉素以来，许多β-内酰胺类抗生素陆续被发现，并且对延长人类生命产生了深远的影响。然而，伴随着抗生素在医疗，农业等领域大量的使用，细菌的耐药性问题也不断突出。2008年Rice报道强调“ESKAPE”病原体(屎肠球菌，金黄葡萄球菌，肺炎克雷伯菌，鲍曼不动杆菌，铜绿假单胞菌和肠杆菌)是造成美国大部分医院病人感染的主要菌株，并能有效的抵抗抗菌药物的作用。甚至，在美国医院，死于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染的人数比艾滋病和结核病死亡人数的总和还多。此外，几种耐药性的革兰氏阴性菌譬如不动杆菌，多药耐药铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌，大肠杆菌成为世界上极其严重的病原体。但是，对于这些病原体，临床医生们不得不使用旧的甚至以前被丢弃的药物，如毒性极大而且各方面数据并不太完善的多粘菌素。尽管医药工作者们一直努力，并且取得了一些成功，但美国FDA批准的新的抗菌药物一直持续减少。2014年世界卫生组织更是指出全球正走向“后抗生素时代”。

在中国，细菌的耐药问题也同样严峻。2016年胡等人从国内30所医院临床分离153059株菌株，结果显示革兰氏阴性菌占71.6％，革兰氏阳性菌占28.4％。作为医院感染极其重要的病原菌之一，MRSA对临床多重抗菌药物耐药，但其检出率却从2005年的69％降低到2016年的38.4％。目前，革兰氏阴性菌的耐药问题日益严峻。碳青霉烯类药物作为治疗耐药革兰氏阴性菌感染的最后一道防线也逐渐被攻破。在胡等人的报告中显示，检出肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率达到15％，其对铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的耐药率则更高，达到30％和70％。而对于这些致死率极高的多药耐药性革兰氏阴性菌，国内外临床上几乎没有安全有效的治疗药物。甚至处于II/III临床的抗耐药性革兰氏阴性菌的药物也寥寥无几，因此研发抗耐药性革兰氏阴性菌的药物具有十分重大的临床意义和社会价值。

然而，革兰氏阴性菌耐药机制远比革兰氏阳性菌复杂，包括细菌通过产生抗生素灭活酶；使外膜通透性降低来减少或阻止抗生素的进入；通过外排泵将进入体内的抗生素泵出；改变抗生素作用靶点蛋白等。

能治疗耐药性阴性菌感染的药物必须同时具备如下特点：1)能有效透过革兰氏阴性菌的外膜；2)不被外排泵识别而排出细菌体外；3)不易被各种水解酶水解。因此针对多药耐药阴性菌的药物的研发十分困难。就目前而言，全世界范围内也没有取得实质性进展，寻找能以新机制使药物进入细菌体内，克服细菌膜孔蛋白突变机制和外排泵的新化合物是目前研发新型抗多药耐药革兰氏阴性菌药物的重要方向。

为了发展和维持感染，细菌必须从外界吸收生理过程所需的铁。然而，在中性pH环境下，游离铁Fe(III)的浓度仅为10^-18M。因此，细菌会合成分泌铁螯合剂吸收铁，然后经特定的外膜蛋白识别，所得的复合物经主动转运进入细菌内部。利用细菌摄取铁的方式，将抗生素与铁载体缀合，使抗生素以“特洛伊木马”策略进入细菌体内，是克服革兰氏阴性菌外膜屏障的不错策略。