[发明专利]一种多臂型PEG化辛伐他汀衍生物及其制备

说明书

本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与辛伐他汀连接起来。多臂PEG负载的辛伐他汀的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂PEG链能够与多个辛伐他汀残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化辛伐他汀衍生物及其制备及其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

随着近年来经济快速发展，人们的生活水平越来越高，饮食中糖、盐、油脂和蛋白质的比例越来越高，再加上运动量逐渐减少，这就导致现代社会高脂血症的发病概率越来越高，发病年龄逐渐降低。现阶段临床对于高脂血症的治疗多以药物为主，他汀类药物发挥了重要作用，种类繁多，如西立伐他汀、罗伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀等，但药物作用机理差异并不大，多为通过竞争性抑制限制了HMG-COA还原酶的生物活性，阻碍了细胞内羟甲戊酸的正常代谢，这就使得细胞内胆固醇在肝脏的合成量大大降低，同时，此类药物增强了肝细胞表面低密度脂蛋白受体的合成，加快细胞对于脂蛋白的捕食，促使低密度脂蛋白快速代谢，从而达到降低高脂血症发病率的作用[2]。辛伐他汀可抑制内源性胆固醇的合成，为血酯调节剂。临床用于治疗高胆固醇血症，冠心病。辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。文献资料表明，有降低高脂血症家兔血清、肝脏、主动脉中胆固醇(TC)的含量，降低极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的作用。

辛伐他汀(simvastatin，SV)是一种临床上常用的降低血清胆固醇含量的小分子药物，文献报道其能提高骨形成蛋白-2的表达并促进骨髓间充质干细胞迁移到骨缺损部位、通过促进血管生成、增强新生骨沮织中成骨因子的表达和抑制破骨细胞活性从而提高成骨作用。然而，SV是一种非活性的脂溶性药物，具有不易被机体吸收、血浆半衰期短、日服给药后摄入率低等缺点。

在辛伐他汀发挥治疗作用的同时,由于现有的辛伐他汀剂型为普通片剂或胶囊剂,都为短效剂型,在给药时存在以下缺陷由于短效剂型的半衰期较短,药效时间短,为了充分发挥其治疗作用,需要一日数次给药,容易造成血药浓度波动大,导致出现头痛、心动过速、心悸、头昏等副反应。

聚乙二醇分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链PEG只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而多臂型的PEG具有超过2个可修饰的末端。多臂PEG链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高。

发明内容

为了解决辛伐他汀血药浓度波动大导致的副反应以及半衰期较短的问题，本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和多臂PEG与辛伐他汀连接起来。多臂PEG负载的辛伐他汀的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条多臂 PEG链能够与多个辛伐他汀残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。

本发明的目的在于提供一种多臂PEG化辛伐他汀衍生物及其制备方法及其在抗肿瘤药物方面的应用，该PEG化辛伐他汀衍生物在体内循环半衰期长，且经过多臂PEG修饰的辛伐他汀水溶性好。

一种多臂PEG化辛伐他汀衍生物，其结构式为：，其中，n为分支数，n为1-3的整数。m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-) 的平均个数，m为24-250的整数。

进一步的，所述多臂PEG化辛伐他汀衍生物具有以下结构，即4Arm-PEGm-辛伐他汀(IV) 结构式如下：

6Arm-PEGm-辛伐他汀(IV)结构式如下：