[发明专利]一种多臂型PEG化紫杉醇衍生物及其制备在审

专利信息
申请号: 201810692467.5 申请日: 2018-06-28
公开(公告)号: CN108771762A 公开(公告)日: 2018-11-09
发明(设计)人: 张安林;邓泽平;成佳 申请(专利权)人: 湖南华腾制药有限公司
主分类号: A61K47/60 分类号: A61K47/60;A61K31/337;A61P35/00;C08G65/333
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 410205 湖南省长沙市高新开*** 国省代码: 湖南;43
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摘要:
搜索关键词: 紫杉醇 多臂 八臂 紫杉醇衍生物 半衰期 负载率 残基 六臂 前药 四臂 腙键 血浆 制备 无毒 帮助
【权利要求书】:

1.一种多臂PEG化紫杉醇衍生物,其结构式为:

其中,n为分支数,n为1-3的整数,m为多臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数,m为24-250的整数。

2.根据权利要求1所述的一种多臂PEG化紫杉醇衍生物,当n=1时,其具有四臂结构,4Arm-PEGm-紫杉醇(IV)结构式如下:

其中,m为四臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数,m为24-250的整数。

3.根据权利要求1所述的一种多臂PEG化紫杉醇衍生物,其特征在于当n=2时,其具有六臂结构,6Arm-PEGm-紫杉醇(IV)结构式如下:

其中,m为六臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数,m为24-250的整数。

4.根据权利要求1所述的一种多臂PEG化紫杉醇衍生物,其特征在于当n=3时,其具有八臂结构,8Arm-PEGm-紫杉醇(IV)结构式如下:

其中,m为八臂PEG中每一条臂上单体单元(-OCH2CH2-)的平均个数,m为24-250的整数。

5.制备如权利要求1所述的一种多臂PEG化紫杉醇衍生物的方法,其特征在于,其合成路线为:

其中,step 1紫杉醇与丁二酸酐,在溶剂中反应得到中间体II;step 2紫杉醇中间体II在缩合剂作用下与多臂PEG(III:4Arm-PEGm-NH2 or 6Arm-PEGm-NH2 or 8Arm-PEGm-NH2)反应得到PEG化的紫杉醇衍生物IV(4,6 or 8)-arm-PEGm-紫杉醇。

6.根据权利要求5所述的一种多臂PEG化紫杉醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述step 1是以NMP和DMSO以1:5体积比为溶剂的条件下于80-95℃的反应温度,12-20h的反应时间下进行的。

7.根据权利要求5所述的一种八臂PEG化紫杉醇衍生物的制备方法,其特征在于,所述step 2是以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,所述缩合剂为BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷),于0-35℃的反应温度,12-24h的反应时间下进行的。

8.根据权利要求1所述的一种多臂PEG化紫杉醇衍生物,其特征在于紫杉醇与PEG链是通过腙键形式连接起来的。

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