[发明专利]一种多臂型PEG化紫杉醇衍生物及其制备

说明书

本发明利用多臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与紫杉醇通过腙键连接起来。多臂PEG负载的紫杉醇的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条八臂PEG链能够与多个紫杉醇残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，降低副作用，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而帮助提高疗效。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种多臂型PEG化紫杉醇衍生物及其制备及其制备方法。

背景技术

紫杉醇(Paclitaxel，又名TaxolR，泰素)，分子式C₄₇H₅₁NO₄，分子结构如图1所示。它是一种二萜类化合物，最早由太平洋红豆杉的树皮中分离得到。后人对其研究，发现其具有明显地抑制癌细胞的扩散，诱导细胞抗凋亡分子失活，以及激活组织免疫细胞对癌变细胞的吞并，现被广泛用于治疗肺癌、乳腺癌、卵巢癌等癌症，具有广阔的药用价值及市场经济前景。一般情况，在水溶液中，紫杉醇的溶解度比较低，约0.7mg.dm^-3。在PH中性或弱酸性条件下，紫杉醇比较稳定，但在碱性条件下易分解，其结构如下：

由于紫杉醇存在难溶于水及半衰期短等缺点,给静脉注射带来了很大困难。现有的技术CN1217662A是采用表面活性剂聚合物与紫衫醇进行共轭来稳定紫杉醇,该方法虽然可以增加紫衫醇的水溶性,但不良反应严重。为了有效消除不良反应、提高治疗效果,改善紫杉醇的水溶性成了改进疗效的关健,人们也做了许多尝试。增加紫杉醇水溶性的主要方法分为物理方法和化学方法。物理方法是将紫杉醇制成乳剂、脂质体、微球等制剂,以达到改善其水溶性的效果，而化学方法是利用紫杉醇母核C2'位、C7位的羟基引入水溶性基团,以获得水溶性较大的紫衫醇衍生物。其中修饰剂以小分子居多,这导致修饰后的衍生物极不稳定,存在半衰期较短的问题,而已有的使用高分子修饰的产物又存在对小分子药物修饰时载药量偏小的问题,这些都将阻碍紫杉醇前药的研究和应用。

专利200510027736.9公开了一种以聚乙二醇为载体,以羟基乙酸、L-乳酸或者它们的齐聚物为连接臂,在紫杉醇或多烯紫杉醇的2'或者7'位羚基上发生健合反应,得到了新型紫衫醇或多烯紫杉醇前药。专利00109748.2则公开了一种聚乙二醇支载的紫衫醇或多烯紫衫醇的前药,利用氨基酸或寡肽将水溶性的聚乙二醇与紫杉醇或者是把聚乙二醇与多烯紫杉醇键接起来构成紫衫醇或多烯紫衫醇的衍生化合物。此外,中国专利97194360.5 则将紫衫醇或多烯紫衫醇与水溶性鳌合剂、聚乙二醇或者聚L-谷氨酸或聚L-天冬氨酸之类的聚合物共扼制成的。上述修饰方法中,都有一个共同的不足之处,载体对药物分子的载药量非常有限,每一条链只能连接一个紫衫醇分子。而专利CN101569747A以聚乙二醇为载体,以苹果酸为连接臂,制得了含有多个羧基的分枝型聚乙二醇衍生物,该衍生物用于紫杉醇的修饰,可大幅度提高聚乙二醇对紫杉醇的运载能力，但是也存在无法靶向释放的缺陷。而且，目前临床上绝大多数种类的紫杉醇制剂存在对人体过敏反应、易沉淀、稳定性差等缺陷。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。小分子量的低聚聚乙二醇为无色、无臭有吸湿性的粘稠液体，分子中既有醚链，又有羟基，故具有独特的溶解性能，生物相容性好，在医药、材料和工程等领域具有很重要的应用前景。而普通的直链PEG只有两个末端修饰基团，与小分子药物进行连接时，故载量很有限，而八臂型的PEG具有超过2个可修饰的末端。八臂PEG链能够与多个药物相连，药物的负载率大大提高。

发明内容

针对以上存在的问题，本发明利用八臂PEG无毒、易于结合的特性，分别把四臂PEG，六臂PEG和八臂PEG与紫杉醇通过腙键连接起来。多臂PEG负载的紫杉醇的前药不仅具有良好的水溶性，最重要的特征在一条八臂PEG链能够与多个紫杉醇残基相连，药物的负载率大大提高，并且它大大延长了药物的半衰期，使其在血浆中的存在时间显著增加，从而提高疗效。