[发明专利]利伐沙班的制备工艺

权利要求书

1.利伐沙班的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：

S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈的DMF溶液中，加热到一定温度反应一定时间，将反应液倒至水中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈；

S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈加至氯仿中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢、四丁基溴化铵和20％氢氧化钠溶液，加毕，升至室温，搅拌反应一段时间，加入氯仿分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺；

S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺加至乙腈中，搅拌10min，缓慢加入PIFA，室温搅拌反应一段时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯，用乙醇重结晶，得白色固体(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；

S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺和碳酸钾依次加至二氯甲烷中，搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮，密封反应瓶，置100℃油浴中搅拌反应一定时间，冷却至室温，减压蒸除溶剂，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；

S5、室温下，将S4步骤得到的2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮加入乙醇中，滴加80％水合肼，加热至回流反应2h，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所得剩余物经减压干燥得白色固体(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮；

S6、将S5步骤得到的(S)-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-氨甲基-1,3-噁唑烷-2-酮、吡啶和5-氯-2-酰氯噻吩加至二氯甲烷中，搅拌均匀，加热至一定温度，反应一定时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用纯化水洗涤，得近白色固体粗品，再将白色固体粗品二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)中，加热至40℃待固体全部溶解，降温至0℃析晶，所得固体于30～40℃减压干燥，得白色固体5-氯-N-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]噻吩-2-甲酰胺，即为利伐沙班。

2.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺，其特征在于，所述S1步骤中邻苯二甲酰亚胺钾盐和(S)-4-氯-3-羟基丁腈的摩尔比为1.2：1，反应温度70℃，反应时间4h。

3.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺，其特征在于,所述S2步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈、过氧化氢、四丁基溴化铵和氢氧化钠的摩尔比为5:72:1:61，反应时间2h。

4.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺，其特征在于，所述S3步骤中(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺和PIFA的摩尔比为1:1.2，反应时间2h。

5.根据权利要求1所述的利伐沙班的制备工艺，其特征在于，所述S4步骤中(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺、碳酸钾和4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮的摩尔比为22:1:3:50:20，反应时间15h。