[发明专利]利伐沙班的制备工艺

说明书

本发明提供一种利伐沙班的制备工艺，具体涉及药物化学技术领域，包括如下步骤：(S)‑4‑氯‑3‑羟基丁腈与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，经腈基水解得(S)‑4‑(1,3‑二氧代异吲哚‑2‑基)‑3‑羟基丁酰胺，在二(三氟乙酸)碘苯作用下经重排得(S)‑2‑[[2‑氧代‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮，与4‑(4‑溴苯基)吗啉‑3‑酮发生Ullmann偶联得2‑[[(S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑1,3‑噁唑烷‑5‑基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮，经肼解、酰胺化得利伐沙班。本发明具有操作简便，反应条件温和，提高收率的优点。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种利伐沙班的制备工艺。

背景技术

利伐沙班是一种新型的可直接口服的抗凝剂，它直接抑制活化凝血因子Xa，抗凝效果确切，不需要持续的监测，安全性较高。2008年利伐沙班分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。2011年7月1日，拜耳和强生公司共同宣布抗凝血药物利伐沙班已获FDA批准，用于预防深静脉血栓形成(DVT)。2011年11月4日，利伐沙班被美国FDA批准用于预防非瓣膜性房颤患者发生卒中或全身性栓塞。现有利伐沙班的制备工艺存在安全性低，原料价格昂贵，收料较低的问题。

因此，急需一种价廉易得，操作简便，反应条件温和，绿色环保，提高收率的利伐沙班的制备工艺。

发明内容

为了解决现有利伐沙班的制备工艺存在安全性低，原料价格昂贵，收料较低的问题，本发明的目的是提供一种利伐沙班的制备工艺，具有价廉易得，操作简便，反应条件温和，绿色环保，提高收率的优点。

本发明提供了如下的技术方案：

一种利伐沙班的制备工艺，包括如下步骤：

S1、将邻苯二甲酰亚胺钾盐加至(S)-4-氯-3-羟基丁腈的DMF溶液中，加热到一定温度反应一定时间，将反应液倒至水中，搅拌10min，有白色固体析出，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈；

S2、将S1步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁腈加至氯仿中，冰水浴条件下，加入30％过氧化氢、四丁基溴化铵和20％氢氧化钠溶液，加毕，升至室温，搅拌反应一段时间，加入氯仿分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺；

S3、将S2步骤得到的(S)-4-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)-3-羟基丁酰胺加至乙腈中，搅拌10min，缓慢加入PIFA，室温搅拌反应一段时间，减压蒸除溶剂，所得剩余物用正己烷洗涤去除碘苯，用乙醇重结晶，得白色固体(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；

S4、将S3步骤得到的(S)-2-[[2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮、CuI、N,N-二甲基乙胺和碳酸钾依次加至二氯甲烷中，搅拌条件下加入4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮，密封反应瓶，置100℃油浴中搅拌反应一定时间，冷却至室温，减压蒸除溶剂，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，再用乙酸乙酯重结晶，得白色固体2-[[(S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；