[发明专利]具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)‑MA‑6MP高分子聚合物，是将聚(HPMA)与甲基丙烯酰氯反应，制备成聚(HPMA)‑MA聚合物，再通过6MP上的巯基与聚(HPMA)‑MA上的双键之间的反应，将6MP连接到聚(HPMA)‑MA上制备成聚(HPMA)‑MA‑6MP高分子聚合物，本发明的聚合物将6MP与聚(HPMA)的活性进行叠加，促进了6MP对肿瘤的抑制作用，同时能够延长抗癌药物在肿瘤细胞的停留时间；高分子聚合物药物中的链接小分子药物的共价键在达肿瘤部位之后再断裂，释放出小分子药物，减少了药物对正常组织的毒害，在肿瘤细胞内智能释放抗癌药物；因此在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于高分子化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

化疗是重要的治疗癌症的非手术疗法，其中6-巯基嘌呤(6MP)目前主要用于白血病的治疗，但由于其水溶性差和毒副作用较大，在临床应用上有一定的限制，因此将小分子6MP连接到生物相容性好的聚合物上，制备成水溶性的高分子抗癌药物是目前研究重要领域。

聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)即聚(HPMA)是一种高分子药物载体，由于具有良好的生物相容性和水溶性，不仅能够降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物体内的稳定性，还可以增加药物在肿瘤部位的累积，使药效得到更好的发挥等特点，被作为药物载体已应用于临床。因此，将小分子药物6MP通过共价键链接到聚(HPMA)上制备成聚合物抗癌药物，提高对肿瘤的抑制作用，同时具有良好的生物相溶性，以减少对正常组织的伤害。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物。

本发明的另一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物作为抗癌药物在抗肿瘤治疗中的应用。

一种具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物，是将聚(HPMA)与甲基丙烯酰氯反应，制备成聚(HPMA)-MA聚合物，再通过6MP上的巯基与聚(HPMA)-MA上的双键之间的反应，将6MP连接到聚(HPMA)-MA上制备成聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物，其具体制备方法如下：

步骤(1)、聚(HPMA)-MA的制备：将聚(HPMA)溶解于DMSO溶液，待其完全溶解后，将该溶液置于冰水浴中冷却到0℃，向溶液中滴加甲基丙烯酰氯，滴加完成后移除冰水浴，在常温下搅拌反应24h后，将反应液丙酮和乙醚的混合液沉淀，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心得产物聚(HPMA)-MA聚合物，其结构式如下：

步骤(2)、具有抗肿瘤活性的聚(HPMA)-MA-6MP高分子聚合物的制备：聚(HPMA)-MA用溶剂二甲基亚砜溶解后，加入6MP，在氮气保护下于65℃反应48h进行聚合，反应结束用丙酮和乙醚的混合液沉淀，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心得目标高分子产物。其结构式如下：

式中，m＝1～12mol％，n＝88～99mol％。

(二)体外抑制肿瘤细胞生长实验