[发明专利]具有抗肿瘤活性的P(HPMA)-氮芥高分子聚合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的P(HPMA)‑氮芥高分子聚合物及其制备方法和应用，是将N，N‑二‑(2‑氯乙基)‑4‑苯甲基丙烯酰胺通过共价键连接到N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的高分子聚合物；本发明将N，N‑二‑(2‑氯乙基)‑4‑苯甲基丙烯酰胺与HPMA的活性进行叠加，进一步促进了聚合物对肿瘤的抑制作用，能够延长抗癌药物在肿瘤细胞的停留时间；共聚物中的独特的化学键使得药物到达肿瘤部位之后再断裂，不仅减少了药物毒性，还能在肿瘤细胞内智能释放抗癌药物；HPMA使共聚物体现出良好的生物相溶性，降低了抗癌药物的毒性，从而减少了对正常组织的伤害，因此在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于高分子化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的P(HPMA)-氮芥高分子聚合物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症已经成为人类健康的主要威胁之一，每年因为癌症而死亡的人数且呈明显上升趋势。目前治疗癌症的主要方法包括放疗、化疗、手术疗法和基因疗法。其中化疗是极其重要的非手术疗法，氮芥类化合物属烷基化剂类抗肿瘤药物，目前主要用于恶性淋巴肿瘤的治疗。根据母体结构的不同，该类化合物可分为苯甲酸氮芥、苯丁酸氮芥、苯甲醛氮芥和甲基氮芥。但由于其毒副作用较大，在临床应用上有一定的限制，因此将小分子氮芥连接到生物相容性好的聚合物上，制备成高分子抗癌药物是目前研究的热点。

聚((2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)P(HPMA)是一种高分子药物载体。由于聚(HPMA)具有良好的生物相容性，不仅能够降低药物的毒副作用，减少抗药性，提高药物体内的稳定性，还可以增加药物在肿瘤部位的累积，使药效得到更好的发挥等特点，被作为肿瘤靶向药物载体已应用于临床。因此，将水溶性好的聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺与N，N-二-(2-氯乙基)-4-苯甲基丙烯酰胺共聚，提高对肿瘤的抑制作用，同时具有良好的生物相溶性，以减少对正常组织的伤害，有望为抗癌领域提供了更多的选择。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的P(HPMA)-氮芥高分子聚合物。

本发明的另一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的P(HPMA)-氮芥高分子聚合物的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种具有抗肿瘤活性的P(HPMA)-氮芥高分子聚合物作为抗癌药物在抗肿瘤治疗中的应用。

本发明所采用的技术方案为：

(一)一种具有抗肿瘤活性的P(HPMA)-氮芥高分子聚合物

本发明提供一种具有抗肿瘤活性的P(HPMA)-氮芥高分子聚合物，是将N，N-二-(2-氯乙基)-4-苯甲基丙烯酰胺通过共价键连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的高分子聚合物，其具体制备方法如下：

步骤(1)N，N-二-(2-氯乙基)-4-苯甲基丙烯酰胺的合成：将N，N-二-(2-氯乙基)-1,4-苯二胺的盐酸盐固体先用30％冷的NaOH溶液溶解，用三氯甲烷溶液进行萃取，向萃取后的有机溶液中用移液枪加入甲基丙烯酰氯，然后滴加三乙胺的三氯甲烷溶液，滴加完成后移除冰水浴，在常温下搅拌反应24h后，用蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得产品小分子药物N，N-二-(2-氯乙基)-4-苯甲基丙烯酰胺。其结构式如下：

步骤(2)具有抗肿瘤活性的P(HPMA)-氮芥高分子聚合物的制备：将N，N-二-(2-氯乙基)-4-苯甲基丙烯酰胺和N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)用溶剂二甲基亚砜(DMSO)溶解，然后加入引发剂偶氮二异丁腈，在氮气保护下于65℃反应24h进行聚合，用丙酮和乙醚的混合溶液沉淀，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心得目标产物P(HPMA)-氮芥高分子聚合物。其结构式如下：

式中，m＝4～20mol％，n＝80～96mol％。