[发明专利]一种尼可地尔二聚体的制备方法有效
申请号: | 201810701355.1 | 申请日: | 2018-06-29 |
公开(公告)号: | CN108623517B | 公开(公告)日: | 2020-07-28 |
发明(设计)人: | 桑建德;康兴凯;陈东;王建耀;韩桂芳;孔维娜 | 申请(专利权)人: | 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司;扬子江药业集团有限公司 |
主分类号: | C07D213/82 | 分类号: | C07D213/82 |
代理公司: | 北京安信方达知识产权代理有限公司 11262 | 代理人: | 牛利民;张奎燕 |
地址: | 102206 *** | 国省代码: | 北京;11 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 二聚体 制备 方法 | ||
本发明公开了一种高纯度尼可地尔二聚体的制备方法,包括如下步骤:a.避光环境下,以尼可地尔和卤代甲烷CH3X为原料,在极性有机溶剂中的中性或者弱碱性环境下进行分子缩合反应,得到尼可地尔二聚体粗品;b.将步骤a得到的尼可地尔二聚体粗品加入结晶溶剂,经沉淀、过滤,得到高纯度的尼可地尔二聚体;这里,卤代甲烷CH3X中的X是氯、碘或溴。本发明的制备方法通过合成的方法将二聚体杂质的含量增加至60%以上,再通过结晶工艺技术的应用将杂质分离纯化至纯度为95%以上。
技术领域
本发明涉及药学技术领域,具体地说,涉及一种尼可地尔二聚体杂质的制备方法。
背景技术
专利WO2012089769A1描述了尼可地尔的合成方法,所需原料包括烟酸、乙醇胺、无水乙醇、碳酸氢钠、发烟硝酸、乙醚、氯化亚砜、氯仿、碳酸钾、无水硫酸镁、乙醇等,依次经历硝化反应、酰化反应和精制这三个步骤。
尼可地尔长时间放置发生降解反应,产生一定的副产物尼可地尔二聚体杂质。目前,从市场可购买到的尼可地尔二聚体杂质,含量都低于70%,无法用作尼可地尔药品的对照品。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明人开发了一种尼可地尔二聚体杂质的制备方法,不仅将反应液中二聚体杂质的含量提高至60%以上,而且经结晶工艺技术对粗品进行分离纯化,使得得到的产品为淡黄色结晶粉末,大大提高了纯度,满足了药物申报所需要的对杂质的要求。
本发明的目的是提供一种尼可地尔二聚体杂质的制备方法。
具体地说,在本发明的实施方案中,本发明提供了一种高纯度尼可地尔二聚体的制备方法,包括以下步骤:
a、避光环境下,以尼可地尔和卤代甲烷CH3X为原料,在极性有机溶剂中的中性或者弱碱性环境下进行分子缩合反应,得到尼可地尔二聚体粗品;
b、将步骤a得到的尼可地尔二聚体粗品加入结晶溶剂,经沉淀、过滤,得到高纯度的尼可地尔二聚体;
这里,所述尼可地尔二聚体如式(I)所示,卤代甲烷CH3X和式(I)中的X都是氯、碘或溴,优选地,都是碘。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供的一种高纯度尼可地尔二聚体的制备方法,其中,所述的卤代甲烷CH3X为氯代甲烷、溴代甲烷、或碘代甲烷;优选地,为碘代甲烷。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供的一种高纯度尼可地尔二聚体的制备方法,其中,所述的尼可地尔二聚体为1-(2-(烟酰胺基)乙基)-3- ((2-(硝基氧基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-1-鎓碘化物、1-(2-(烟酰胺基) 乙基)-3-((2-(硝基氧基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-1-鎓氯化物、或1-(2- (烟酰胺基)乙基)-3-((2-(硝基氧基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-1-鎓溴化物,优选地,为1-(2-(烟酰胺基)乙基)-3-((2-(硝基氧基)乙基) 氨基甲酰基)吡啶-1-鎓碘化物。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供的一种高纯度尼可地尔二聚体的制备方法,其中,所述分子缩合反应中的极性有机溶剂选用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基甲酰胺、甲乙酰胺和二甲基亚砜中的一种或多种;优选地,为二甲基甲酰胺。
在本发明的一种实施方案中,本发明提供的一种高纯度尼可地尔二聚体的制备方法,其中,所述分子缩合反应中的极性有机溶剂与尼可地尔的体积比可以采用5~10:1;优选地,为5:1。
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