[发明专利]一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种长效载药脂肪乳制剂，包括以下质量百分比的成分，聚乙二醇的磷脂或脂肪酸0.5～10％、乳化剂0.6～20％、增溶剂0.5～10％、助乳化剂0～6％、注射用油8～30％、等渗剂2～8％、余量为注射用水。本发明制备的脂肪乳制剂，改变了处方，使粒径变小，适合高温易于破坏的药物，增加了溶剂溶解的步骤，适用于能溶于溶剂，而难溶于水或油的药物；增加了聚乙二醇的磷脂或脂肪酸，产生体内长效的效果。且提高了注射剂的稳定性，提高了制剂的药效，保证了药品的安全，而且，本发明的制备工艺更加简单，节省了时间和成本，适合大规模生产。另外，本发明所述脂肪乳的配方组成和制备方法也都是经过科学的筛选得来的，产生了有益的效果。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体来说，涉及一种长效载药脂肪乳及其制备方法。

背景技术

静脉注射是一种快捷有效的给药方式，经此方式进入体内的药物不经过胃肠道，不受消化液和食物的影响，因此，作用可靠、迅速。然而，由于给药途径的特殊性，静脉注射剂除了对辅料有严格的限制外，还要求其具有较好的溶解性，因此，对于疏水性药物注射剂的研发具有一定的难度和挑战性。而目前无论是从天然药物中分离纯化得到的单体化合物或是合成得到的合成药物，大部分药物溶解度都低于0.1mg/L，由于药物溶解度的限制，妨碍了注射给药的实施。在静脉注射剂中改善药物溶解问题的方法主要有：使用混合溶剂法、制备胶束与脂质体、环糊精包合物和o/w型静脉注射乳剂等。但使用混合溶剂的主要缺点是使用的有机溶液大部分具有毒性；制成胶束目前的研究较多，但该类制剂在体外是胶束，注射进入体内由于血液的稀释可能会改变胶束的结构，破坏胶束达不到制剂设计的目的；脂质体制备工艺复杂，实际大生产具有一定的困难且造价高昂；且环糊精包合辅料本身会引发不良反应，引发脾肿大和共济失调等。

O/W型静脉注射乳剂始于营养型静脉注射乳剂的研究开发，最早是作为一种安全的能量补给剂，1962年瑞典成功开发静脉注射脂肪乳Intralipid，自此，该剂型得到广泛应用。随着临床治疗需要的增加以及相关研究的深入，目前静脉注射乳剂也日趋广泛地被用作药物特别是难溶性药物载体。难溶性药物往往具有一定的亲脂性，以脂肪油为基质，将其溶解或增溶于适宜的油相，被磷脂膜包封的微粒体分散系。含药脂肪乳具有许多独特的优点：提高脂溶性药物溶解度，适用于难溶性药物制备成注射给药的制剂类型；由于乳剂对药物的包裹作用药物毒性小、安全性好；工艺较简单，工业化大生产可行；制剂能够耐受高压蒸汽灭菌；载药量用可以减小静脉给药对血管的刺激性；使用的注射用辅料主要有精制植物油和卵磷脂，对人较脂质体高。因此，含药脂肪乳作为新型给药载体的应用前景十分广阔。目前国内外已有多种载药脂肪乳制剂先后上市，临床疗效很好，主要品种有前列地尔E1、地西泮、全氟碳、丙泊酚、异丙酚、依托米酯、两性霉素、阿昔洛韦、替拉扎特、紫杉醇、薏苡仁油、鸦胆子油等。为进一步提高脂肪乳剂的稳定性、扩大载药范围、开发新型乳化剂，近年来药学研究者进行了许多卓有成效的研究，推动了载药脂肪乳剂的发展。

目前的载药处方解决难溶性药物，存在处理过程复杂，如，SolEmul技术中需要对主要进行微粉化，再与配制好的空白脂肪乳高压均质，容易出现乳剂混合不均匀，或者产生分层现象。另外，普通脂肪乳药物载体在血液中的存留时间短，并且多数脂肪乳富集在巨噬细胞和网状细胞，不仅增加药物使用量，同时对高血脂和肝功能不全的病人造成额外的副作用。且溶液状态下易被氧化，稳定性差，保质期短，为了能有效的解决这个问题，在制剂处方中加入维生素E 和亚硫酸氢钠作为抗氧剂，但长期放置仍会发生降解。中国专利200710017684.6 的专利公开了一种静脉注射用高稳定长循环脂肪乳载药制剂，其处方中含有作为抗氧化剂的维生素E,虽然加入抗氧化剂能够延长药物的保质期，但是长期放置仍会发生降解，而该专利载药处方难解决对于能溶于溶剂，而难溶于水或油的药物；另外在生产过程中为确保无菌要求，还需要进行高温灭菌，而高温状态加剧了产品质量的不稳定，从而导致该产品在生产和贮存过程中质量控制变得困难。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足之处而提供一种长效载药脂肪乳制剂及其制备方法。

为实现上述目的，所采取的技术方案：