[发明专利]IDO/HDAC双靶点化合物及其合成方法和应用

说明书

本发明公开了一种IDO/HDAC双靶点化合物，及其药用衍生物、水合物、含有所述化合物的组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述化合物作为IDO和HDAC的双靶点抑制剂，用于治疗恶性肿瘤，提高目前IDO和HDAC单靶点小分子抗癌药物的疗效，并减少其毒副作用。本发明还公开了所述化合物用于具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理性特征的疾病，包括自身免疫性疾病、阿尔兹海默症、抑郁症、焦虑症、病毒感染等。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一类IDO/HDAC双靶点化合物及其合成方法和用途。

背景技术

表观遗传学的改变，包括组蛋白的修饰和DNA甲基化，在许多疾病(包括癌症等)的发病机理中都扮演着至关重要的作用。组蛋白的修饰是调控表观遗传现象的重要分子机制之一，其乙酰化水平取决于组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化转移酶(HDACs)(Jaenisch,R.et al.Nat Genet.2003,33 Suppl,245-54)。一般来讲，HATs的功能是在核心组蛋白上乙酰化，导致组蛋白电性中和，呈现更为开放的、可转录的染色质活性结构；而HDACs的功能是去乙酰化和抑制转录。染色质乙酰化与去乙酰化的平衡的移动将导致基因表达模式的改变(Kurdistani,S.K.et al.Nat Rev Mol Cell Biol 2003,4(4),276-84)。大部分组蛋白在肿瘤细胞中的乙酰化状态偏低，染色质致密卷曲，导致一些抑癌基因的有效表达。HDACs在多数肿瘤细胞中异常表达，HDAC抑制剂能使组蛋白乙酰化水平提高，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活一些抑癌基因的转录，导致肿瘤细胞的凋亡。因此，HDAC已成为抗癌药物中具有潜力的靶点之一。

IDO，吲哚胺2,3-双加氧酶，是细胞内一种含亚铁血红霉素的单体酶，能将色氨酸通过犬尿氨酸的途径进行代谢分解。IDO有三种不同的亚型，分别为IDO1，IDO2和TDO，TDO主要分布于肝脏中，而IDO1广泛分布于除肝脏以外的其他组织中，包括成纤维细胞、上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞。在正常生理状态下IDO1表达水平较低，但在某些特殊或病理状态下，如妊娠、器官移植、慢性感染和肿瘤情况下，IDO1的表达呈明显上调的趋势。

近年来大量研究表明，IDO在肿瘤的免疫逃逸中起重要作用。一方面，IDO的过度表达使人体局部色氨酸衰竭，而色氨酸是T细胞增殖必需氨基酸，T细胞增殖中的G1期中期对色氨酸缺乏非常敏感，在这种环境下，T细胞不能有效增殖，并且容易发生凋亡而被清除。另一方面，IDO催化色氨酸代谢生成犬尿氨酸，这种代谢产物的大量累积也会抑制T细胞的功能，甚至诱导T细胞凋亡。除此之外，IDO还可以诱导Treg细胞的增殖来抑制效应T细胞的活性。用不含色氨酸的培养基培养模拟体内色氨酸缺乏的环境，发现小鼠初始T细胞经刺激活化后能表达早期细胞激活信号(CD25和CD69)，但不能表达晚期细胞激活信号(CD71、周期素D3和细胞周期素依赖性蛋白激酶4)，T细胞停止在G1期中期，最终不能分化为细胞毒性效应T细胞。此外，IDO可以诱导在肿瘤细胞免疫中发挥主要作用的Th1细胞的凋亡，因此，肿瘤细胞可以通过表达IDO来阻断T细胞周期进展以及诱导Th1细胞凋亡，最终诱导抗原特异性的T细胞免疫耐受。以转染了IDO的细胞系或高表达IDO的转基因小鼠分别进行体外和体内试验，结果显示与IDO转染细胞共培养的T细胞并不增殖，但可以表达活化标志，以转染IDO基因的肿瘤细胞接种小鼠后，其同种T细胞反应能力显著降低(Lee G K.etal.Immunology.2002，107(4)，452—460)。IDO表达增加后，其结果会消耗局部色氨酸以及产生犬尿氨酸等代谢产物。Brandacher等研究了140例结直肠癌患者肿瘤细胞中IDO表达和肿瘤局部浸润性T淋巴细胞的情况，发现肿瘤细胞通过消耗局部色氨酸和产生代谢产物诱导局部免疫耐受，同时肿瘤局部浸润性T淋巴细胞明显减少(Brandacher G.etal.ClinCancerRes.2006，12(4)，1144-1151)。