[发明专利]一种轮环藤宁生产纯化方法

说明书

本发明公开了一种轮环藤宁生产纯化方法，包括将轮环藤宁生产反应液进行第一次降温，过滤，滤液进行第二次降温后静置析晶，过滤干燥得轮环藤宁产品。本发明轮环藤宁生产纯化方法，简化了轮环藤宁产品后处理纯化的操作步骤；无需热过滤，降低对操作人员的安全隐患，降低了生产的操作安全等级，绿色环保；得到的轮环藤宁产品纯度高，质量好，提高了用药安全性，有利于实现工业化。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种轮环藤宁生产纯化方法。

背景技术

化合物轮环藤宁，化学名称为1,4,7,10-四氮杂环十二烷，是有机合成中间体，尤其是合成金属离子大环螯合剂的前体化合物。例如轮环藤宁用于合成造影剂钆布醇，对颅脑和脊髓磁共振造影成像，能够准确地确定肿瘤等病灶的确切位置。在医学研究领域有巨大潜力。

轮环藤宁现有公开的制备方法包括stetter法、Richman-Atkins法、Weisman法和乙二酸缩合法。在现有的合成方法，由于反应选择性差，轮环藤宁分离纯化困难。使总体轮环藤宁产品的质量和收率均较低，同时，繁琐的纯化不利于生产的扩大应用。迄今为止研究者尽管提出了基于不同原料的各种合成方法,但轮环藤宁分离纯化改善结果仍不尽人意。现有轮环藤宁合成中比较成熟的分离纯化操作主要包括合成生产得到的轮环藤宁反应液趁热过滤，滤液减压蒸馏，进行结晶，母液重复减压蒸馏和结晶操作，得到的轮环藤宁粗品进行重结晶，最后得到符合药物质量要求的轮环藤宁产品。在上述轮环藤宁分离纯化工艺操作中，分离纯化步骤多，繁琐，工艺操作复杂不易操作，一次结晶不能达到轮环藤宁产品质量要求，需重结晶，纯化收率低，不利于工业化。

鉴于上述现有制备方法的分离纯化诸多缺陷，以及鉴于现有制备方法中分离纯化操作不能满足工艺放大生产轮环藤宁产品的质量要求。因此，对开发一种轮环藤宁生产纯化方法，改善现有分离纯化工艺操作中的缺陷存在迫切需求。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是现有轮环藤宁产品的分离纯化工艺操作步骤多，繁琐，一次结晶不能达到轮环藤宁产品质量要求，需重结晶，纯化收率低，不利于工业化。

为实现上述目的，本发明提供了一种轮环藤宁生产纯化方法，包括将轮环藤宁生产反应液进行第一次降温，过滤，滤液进行第二次降温后静置析晶，过滤干燥得轮环藤宁产品。

进一步地，所述第一次降温至温度为15～35℃；

进一步地，所述第二次降温至温度为5～15℃；

进一步地，所述轮环藤宁生产纯化方法，包括将氢氧化钾水溶液加热95℃～105℃，加入卤盐中间体化合物水溶液后保温1～5小时，反应液第一次降温至15～25℃过滤，滤液进行第二次降温至8～12℃静置析晶，过滤干燥得轮环藤宁产品；

其中，所述氢氧化钾与卤盐中间体化合物的摩尔比为9:1～15:1；

所述卤盐中间体化合物为

X为氯、溴、碘。

进一步地，所述氢氧化钾与卤盐中间体化合物的摩尔比为11:1～13:1；

进一步地，所述轮环藤宁生产纯化方法，所述氢氧化钾水溶液，氢氧化钾与水的重量(克)比为8:10～9:10；

进一步地，所述轮环藤宁生产纯化方法，所述卤盐中间体化合物水溶液，卤盐中间体化合物与水的重量(克)比为3:14～4:14；

进一步地，所述轮环藤宁生产纯化方法，所述静置析晶时间为20～48小时。

本发明的较佳实施方式中，所述第一次降温至温度为15℃；

在本发明的另一较佳实施方式中，所述第一次降温至温度为20℃；