[发明专利]一种C21甾类21位乙酰化反应工艺

说明书

一种C21甾类21位乙酰化反应工艺，所述的C21甾类为泼尼松龙或氢化可的松或地塞米松或倍他米松，采用C21甾类与乙酸酐进行乙酰化反应，所述的C21甾类与乙酸酐进行的乙酰化反应在混合溶剂中进行，以乙酸碱金属盐作为催化剂，在惰性气体的保护气氛下进行，所述的混合溶剂为四氢呋喃与丙酮的混合溶剂，混合溶剂中四氢呋喃与丙酮的重量比为2‑9:1。本发明采用不含氨氮的四氢呋喃与丙酮的混合溶剂代替高毒、高氨氮的吡啶及二甲基甲酰胺，不再产生高氨氮废水，减少了环境污染。

技术领域

本发明涉及化学领域，特别涉及C21甾类21位乙酰化反应工艺，属于化学制药技术领域。

背景技术

C21甾类21位乙酰化物如醋酸泼尼松龙、醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、醋酸倍他米松等是重要的肾上腺糖皮质激素类药品，主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘、过敏性、非感染性皮肤病和一些增生性皮肤疾患。有非常显著的抗炎作用和免疫抑制作用。C21甾类21位乙酰化物主要由C21甾类与乙酸酐反应制得，如泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松、倍他米松与乙酸酐反应分别制得醋酸泼尼松龙、醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、醋酸倍他米松。这几种药物传统的乙酰化合成工艺多采用吡啶为溶剂兼催化剂进行反应制得（见《医药工业汇编》1980年）。由于吡啶俗称“氮苯”，价格昂贵，不利于回收，严重污染环境，寻找绿色溶剂替代吡啶，一直是研发人员的技术难点。中国以下专利申请曾公开了几种代表性去除吡啶的乙酰化工艺：

1、公开号为：CN1603333，它是采用C3-C5的脂肪酮作溶剂，加入一定的醋酸盐，由氢化可的松、醋酸、醋酐合成制备醋酸氢化可的松。虽用脂肪酮的低毒溶剂代替了吡啶，但工艺合成较复杂，所得产品收率较低，质量较差。溶剂用量大、成本高、无法回收等，不适用大生产；

2、公开号为：CN101781349A，它采用偶极非质子作溶剂，加入有机胺作催化剂（三乙胺等），制备醋酸氢化可的松。虽该方法也能代替吡啶，但有机胺含氨氮太高，后续废水处理成本较高，不经济。而且收率上距理论收率相差太多，不适用工业化生产；

3、公开号为CN104710494A是申请人开发的一种替代吡啶的工艺，制备醋酸氢化可的松和醋酸泼尼松龙，它采用在偶极非质子溶剂中进行乙酰化反应，偶极非质子溶剂代表溶剂为二甲基甲酰胺，该溶剂经过反应后进入废水中，产生大量的含氨氮废水，废水处理成本太高，在绿色环保上仍是一大弊端。

4、申请号为：CN200710061254.4：在制备醋酸倍他米松时，采用偶极非质子作溶剂二甲基甲酰胺、醋酸、乙酸钾体系，该工艺仍然未脱离高氨氮废水的污染。

还有相关文献报道，采用二氯甲烷做溶剂、三乙胺做催化剂，以地塞米松为原料，合成醋酸地塞米松，该方法一者，工序复杂，二氯甲烷不好回收，成本高；二者，仍采用三乙胺，杜绝不了高氨氮废水的排放。

发明内容

本发明的目的在于克服目前的C21甾类21位乙酰化反应工艺中选用的溶剂存在的上述问题，提供一种C21甾类21位乙酰化反应工艺。