[发明专利]一种倍他司汀舌下含片及其制备方法和用途

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种倍他司汀舌下含片及其制备方法和用途。具体而言，本发明根据倍他司汀的理化性质并结合人体药代动力学特点而设计出舌下给药新剂型，该舌下含片由下列配方制备而成，该配方包含倍他司汀酸加成盐、稀释剂、矫味剂、润滑剂和粘合剂。本发明的舌下含片的剂量仅为口服片剂的一半(3mg/片)，在舌下唾液作用下使倍他司汀溶解，并通过舌粘膜迅速吸收，起效快，避开了首过效应，提高了生物利用度，产生了非常显著的疗效，避免了口服给药引起的胃肠道反应的毒副作用和过敏性；同时，舌下含片的用药方便，改善患者的依从性。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种倍他司汀舌下含片，该舌下含片的制备方法，以及该舌下含片的用途。

背景技术

通用名称：倍他司汀；

英文名称：betahistine；

化学名称：2-(2-甲基氨基乙基)吡啶/N-甲基-2-(吡啶-2-基)乙胺；

CAS号：5638-76-6；

分子式：C₈H₁₂N₂；

分子量：136.19；

外观与性状：淡黄色，其盐酸盐、甲磺酸盐为白色或淡黄色粉末，吸湿度强，极易溶于水，易溶于乙醇，不溶或微溶于异丙醇。

倍他司汀为似组胺类药物，主要用于梅尼埃综合征、血管性头痛及脑动脉硬化，并可用于治疗急性缺血性脑血管疾病(如脑血栓、脑栓塞、一过性脑供血不足等)，并且对高血压所致直立性眩晕、耳鸣等亦有效。倍他司汀的药理作用机制主要包括：(1)具有扩张毛细血管的作用，能够改善微循环，扩张脑血管、心血管，尤其对椎底动脉系统有较明显的扩张作用，显著增加心、脑及周围循环血流量；(2)对内耳的毛细血管前括约肌有松弛作用，增加耳蜗和前庭血流量，从而消除内耳性眩晕、耳鸣和耳闭感，还能够增加毛细血管通透性，促进细胞外液的吸收，消除内耳淋巴水肿；(3)能够对抗儿茶酚胺的缩血管作用及降低动脉压，并具有抑制血浆凝固及ADP诱导的血小板凝集作用，能够延长大鼠体外血栓形成时间，还有轻微的利尿作用。

倍他司汀口服易吸收，受首过效应的影响而迅速代谢，因此原型药物在血浆中的含量极低(1μg/l)，会相应转化为多种代谢物(代谢途径如下所示)，其代谢物的达峰时间为3～5小时，在3日内多数药物以代谢物形式从尿中排泄。据报道，倍他司汀在体内的主要代谢产物为α-吡啶乙酸，同时也伴有少量的α-吡啶乙胺和α-吡啶乙醇(如下所示)。

甲磺酸倍他司汀(betahistine melylate，又称倍他司汀二甲磺酸盐，结构如下所示)是一种用于治疗眩晕和平衡障碍的药物，由日本卫材株式会社独家研制和开发。目前，该药在许多国家已被临床广泛使用。自1990年进入中国市场以来，主要用于治疗梅尼埃综合征(曾称美尼尔病，是一种特发性内耳疾病，临床表现为反复发作的旋转性眩晕、波动性听力下降、耳鸣和耳闷胀感)、外周性眩晕症(又称周围性眩晕症，是一种由内耳迷路或前庭部分、前庭神经颅外段病变引起的疾病)引发的眩晕和平衡障碍。

然而，由于该药上市较早，至今尚无人体和动物水平上关于绝对生物利用度的研究报道，而仅有口服片剂的人体生物等效性研究报道。国内文献曾报道，可以采用LC/MS/MS法并通过测定倍他司汀在体内的主要代谢产物α-吡啶乙酸的含量来推算原型药物的血药浓度，从而比较国产片剂和进口片剂的人体生物利用度，进而判定二者之间是否具有生物等效性。