[发明专利]索非布韦中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种索非布韦中间体((2R,3R,4R)‑3‑(苯甲酰氧基)‑4‑氟‑5‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)苯甲酸甲酯(式I)的制备方法。具体地，在有机胺中，在硼氢化物及路易斯酸的存在下，将式II化合物进行还原反应，得到式I化合物。本方法反应简单，操作安全，简单后处理即可得到99％的式I化合物，避免了柱层析分离纯化，且反应收率可达90％，适合工业化推广应用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域；具体地涉及索非布韦中间体((2R,3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

索非布韦(Sofosbuvir)又称为PSI-7977或GS-7977，是一种新型丙型肝炎病毒(HCV)抑制剂，该药是由吉利德科学公司研发，于2013年12月6日经FDA批准上市，商品名为Sovaldi。索非布韦用于治疗慢性丙型肝炎(CHC)，索非布韦被誉为“FDA批准的2013年最为重磅的药物”，被医学界视为治疗丙肝的突破性药物。

WO2010135569A报道sofosbuvir合成路线如下，此方法是目前sofosbuvir合成中常用的方法。

((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯是索非布韦合成过程的中间体。现有报道合成方法用红铝的甲苯溶液在三氟乙醇条件下还原，反应需要-40℃低温条件，红铝使用量较大，反应产生大量的铝盐，导致产品吸附在铝盐上，很难洗脱；反应需要经过柱层析分离纯化，才能将产品分离，后处理繁琐，且总体反应收率较低，仅有78％。

专利CN107245064虽报道了用硼氢化物替代红铝进行还原的方法，但是用硼氢化物还原，得到副产物高达47％，虽然此专利中给出回收副产物的方法，副产物在催化剂存在的条件下氧化得到反应底物，再按同样的反应还原得到产物和副产物的混合物。回收工艺复杂，且增大了产物的纯化难度，不利于工业化生产应用。

鉴于上述缺点，本领域急需开发新的合成方法，以满足日益扩张的市场需求。

综上所述，本领域迫切需要开发一种收率高、反应条件温和、后处理简单的索非布韦中间体((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备方法。

发明内容

本发明的目的就是提供索非布韦中间体((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯的制备方法。该制备方法克服了现有技术产生大量固废吸附产品，产品需要柱层析分离纯化，副产物高，产品收率低，不利于工业化应用的缺点，以更好的满足市场需求。

在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示索非布韦中间体(即((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)苯甲酸甲酯)的制备方法，包括步骤：

在有机胺中，在硼氢化物及路易斯酸的存在下，将式II化合物进行还原反应，得到式I化合物；

其中，所述硼氢化物为硼氢化钠、硼氢化钾或其组合。

在另一优选例中，所述路易斯酸选自下组：三氯化铝、氯化锌、氯化锂、三氟化硼乙醚、氯化铁、氯化亚铁、氯化锡、氯化镁、氯化钙，或其组合。

在另一优选例中，所述路易斯酸选自下组：三氯化铝，氯化锌、氯化镁、氯化锂、氯化钙，或其组合；更优选地，所述路易斯酸为氯化锌、三氯化铝或其组合；最优选地，所述路易斯酸为氯化锌。