[发明专利]一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法

权利要求书

1.一种枸橼酸托法替布中间体的制备方法，其特征在于，所述枸橼酸托法替布中间体为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺双盐酸盐，其制备方法为：

（1）N-(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢哌啶-3-基)乙酰胺的制备：以3-氨基-4-甲基-吡啶、乙酰氯、氯化苄和硼氢化钠为原料，经过反应，得到N-(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢哌啶-3-基)乙酰胺；

（2）1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺的制备：以N-(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢哌啶-3-基)乙酰胺、盐酸、甲胺和硼氢化钠为原料，经过反应，得到1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺；

（3）(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺双盐酸盐的制备：1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺经过拆分、游离、与盐酸成盐步骤后，得到(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺双盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，其特征在于，3-氨基-4-甲基-吡啶、乙酰氯、氯化苄和硼氢化钠的质量比为：2.2：1.7：1.9：1.5；N-(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢哌啶-3-基)乙酰胺、盐酸、甲胺和硼氢化钠的质量比为：4.5：16：4：1.32。

3.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，其特征在于，步骤（1）具体包括以下步骤：

A、将3-氨基-4-甲基-吡啶加入二氯甲烷和甲苯的混合液中，降温至0-10℃，滴加乙酰氯，20-25℃反应10小时；控温10℃以下滴加氢氧化钠水溶液，调节pH至8-9，分离下层水相；

B、向上步所得物中加入氯化苄，升温至70-80℃下反应，升温过程中分离掉馏出的二氯甲烷；反应完毕后降温至0-10℃；

C、控温10℃以下，同时滴加硼氢化钠和氢氧化钠溶液；滴加完毕后维持温度继续反应14小时；

D、过滤，得到N-(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢哌啶-3-基)乙酰胺湿品，烘干后得到N-(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢哌啶-3-基)乙酰胺。

4.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，其特征在于，步骤（2）具体包括以下步骤：

A、将N-(1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢哌啶-3-基)乙酰胺分多次加入浓盐酸中，然后加入正庚烷，升温至70-75℃反应4-5小时；

B、降温至20-25℃，调节pH至8-9，分液；在氮气保护条件下，正庚烷相减压浓缩得到正庚烷浓缩液；

C、向正庚烷浓缩液中加入无水甲醇，降温至0-5℃，加入钛酸四异丙酯；然后控温5℃以下滴加甲胺与甲醇的混合溶液，滴加完毕后维持0-10℃搅拌1小时；

D、向上步所得反应液中分多次加入硼氢化钠，加料过程控制10℃以下；加完后保温反应2小时；

E、反应完成后，减压浓缩得到浅黄色油状液体，待用。

5.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，其特征在于，步骤（3）具体包括以下步骤：

A、将浅黄色油状液体溶解于甲醇中，然后加入L-酒石酸对甲苯甲酰酯，维持50-55℃温度搅拌1小时，然后滴加纯化水，滴加完毕后降温至10-15℃进行析晶；

B、过滤得到析出的晶体，晶体用甲醇与水的混合液洗涤；然后调节pH至8.6-9.0；然后加入纯化水，降温至0-5℃，分离不溶物；

C、将上步所得不溶物加入甲醇中，调节pH至3.0；过滤，洗涤，真空干燥得到(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺双盐酸盐。