[发明专利]一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法

说明书

本发明公开了一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法。所述枸橼酸托法替布中间体的制备方法为：以3‑氨基‑4‑甲基‑吡啶、乙酰氯、氯化苄和硼氢化钠为原料，制备得到N‑(1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,5,6‑四氢哌啶‑3‑基)乙酰胺；以N‑(1‑苄基‑4‑甲基‑1,2,5,6‑四氢哌啶‑3‑基)乙酰胺、盐酸、甲胺和硼氢化钠为原料，制备得到1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺；1‑苄基‑N,4‑二甲基哌啶‑3‑胺经过拆分、游离、与盐酸成盐步骤后，即得。本发明提供了一种新的枸橼酸托法替布中间体的制备方法，且在枸橼酸托法替布制备过程中，降低了催化氢化催化剂用量，从而降低成本；采用异丙醇\水混合溶剂可以较好的控制N‑烷基化杂质的生成。

技术领域

本发明涉及制药领域，具体是一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法。

背景技术

枸橼酸托法替布化学名为3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基)-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐(1∶1)，结构式如下：

枸橼酸托法替布为Janus激酶(Janus kinase，JAK)抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3 的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号传导。枸橼酸托法替布由辉瑞(Pfizer)研发，2012 年获FDA突破性疗法认定，上市用于对氨甲喋呤治疗不耐受的风湿性关节炎治疗。

枸橼酸托法替布合成工艺难点为双手性中心取代哌啶片段，化学名为(3R，4R)-1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺，结构如下：

化合物(3R，4R)-1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺已报道的合成路线较多。原研公司Pfizer早期合成路线发表在Org.Process Res.Dev.，07，2003，115-120，紧接着Pfizer 又在Org.Process Res.Dev.，09，2005，51-56发表了改进后的合成路线。该化合物的合成工艺一直在改进中，早期工艺有较大的缺点。

文献Org.Process Res.Dev.，09，2005，51-56的合成路线具有以下缺点：该路线总收率为55％左右。每生产1kg产品需要使用0.34kg Rh/C催化剂，成本高昂。

另外还有较多的文献报道该中间体的合成方法，如CN201510139871、CN201510648532、 WO2007012953、WO2015087201等，这些文献报道的方法并没有优于Pfizer在Org.Process Res.Dev.，09，2005，51-56报道的方法。要么为了达到较高的收率和手性选择性，使用了价格高昂的试剂；要么就是收率和选择性偏低。

目前，枸橼酸托法替布的主流合成路线为：

工艺中第三步反应催化氢化脱苄使用的催化剂一般是氢氧化钯，这一步催化剂用量非常大，是制约整个路线成本的关键。催化剂用量较高的原因是上一步骤脱Ts残留的硫化物造成催化剂中毒。

因此，有必要开发新的手性中间体(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺双盐酸盐生产工艺。同时也需要开发低成本的枸橼酸托法替布生产工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种枸橼酸托法替布中间体的制备方法，所述枸橼酸托法替布中间体为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺双盐酸盐，其制备方法为：