[发明专利]一种噁拉戈利中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种噁拉戈利中间体的制备方法，具体步骤如下：步骤一，将2‑三氟甲基‑6‑氟苯甲醛、碘代试剂以及混合溶剂在TMSCl‑NaI‑乙腈的作用下得到1‑氟2‑(碘甲基)‑3‑(三氟甲基)苯；步骤二，将1‑氟2‑(碘甲基)‑3‑(三氟甲基)苯与4‑甲基‑2,6‑(三甲基硅氧基)嘧啶反应得到1‑(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苄基)‑6‑甲基嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮。本发明合成步骤少并且步骤简单，降低了生产成本和生产难度，原料价格低廉，降低了原料成本，为降低噁拉戈利的生产成本和生产难度提供了方法，使用前景广阔。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体是一种噁拉戈利中间体的制备方法。

背景技术

医药行业是我国国民经济的重要组成部分，是传统产业和现代产业相结合，医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量，为计划生育、救灾防疫、军需战备以及促进经济发展和社会进步均具有十分重要的作用。医药工作者对于药物潜心研究，研制出了许多治疗人类疾病的药物。噁拉戈利(Elagolix)为首个治疗子宫内膜异位的药物，该品种上市后市场巨大，对原料药的需求量也会非常大。

1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮是制备噁拉戈利(Elagolix)的关键中间体，结构如下：。噁拉戈利(Elagolix)早期文献中，报道的1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮合成路线如下。

相关的专利为WO2005007165和WO2009062087。但是该路线使用的起始原料2-三氟甲基-6-氟苯基氰生产难度高，价格昂贵；而且从该原料起，需经过数十步化学反应制备得到成品噁拉戈利。因此需要开发成本低廉的合成路线，以降低原料药和制剂的技术开发和生产成本，进而降低成品药的上市成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种噁拉戈利中间体的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种噁拉戈利中间体的制备方法，具体步骤如下：

步骤一，将2-三氟甲基-6-氟苯甲醛、碘代试剂以及混合溶剂在三甲基氯硅烷-碘化钠-乙腈的作用下得到1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯；

步骤二，将1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯与4-甲基-2,6-(三甲基硅氧基)嘧啶反应得到1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。

作为本发明进一步的方案：步骤一中混合溶剂包括二氯甲烷、2-氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙腈中的至少两种。

作为本发明进一步的方案：碘代试剂包括碘化钠或碘化钾。

作为本发明进一步的方案：步骤一的反应需要在惰性气体保护气氛下进行。

作为本发明进一步的方案：三甲基氯硅烷-碘化钠-乙腈作用的温度为15~25℃，2-三氟甲基-6-氟苯甲醛、碘代试剂以及混合溶剂的质量体积比为50:45:400-460ml。

作为本发明进一步的方案：1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯与4-甲基-2,6-(三甲基硅氧基)嘧啶反应中的反应温度为20~25℃，反应时间为20-40小时，1-氟2-(碘甲基)-3-(三氟甲基)苯与4-甲基-2,6-(三甲基硅氧基)嘧啶反应的质量比为2:1~1:2。

本发明中1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮合成路线为：