[发明专利]一种2-取代的高牛磺酸衍生物

说明书

本发明提供了一种2‑取代高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐的制备及应用。所述2‑取代高牛磺酸衍生物如式I所示，经药效试验表明，本发明的2‑取代的高牛磺酸衍生物的酒精抑制作用效果优异，有着理想的酒精抑制类药物的应用前景。

技术领域

本发明涉及提供一种2-取代的高牛磺酸衍生物、制备方法及其药物组合物，特别涉及一种用于酒精抑制的高牛磺酸衍生物。

背景技术

高牛磺酸(3-氨基-1-丙磺酸或tramiprosate(INN)3APS)是一种从舌状蜈蚣藻(Grateloupialivida)中分离的氨基磺酸。由于高牛磺酸的分子量较低，可以通过血脑屏障，与Aβ蛋白淀粉酶结合抵制在大脑中淀粉样蛋白异常聚集和沉淀，并抑制其引起的神经毒性聚集，作为潜在的治疗阿尔茨海默症(AD)的潜在治疗药物，有减缓记忆力下降和认知能力衰退的作用(Alzhemed:A Potential Treatment for Alzheimer's Disease CurrentAlzheimer Research,2007,4,473-478)。

有报道进一步对高牛磺酸的结构进行乙酰化修饰形成阿坎酸钙，并将其进一步应用于酒精依赖性患者在酒精解毒之后继续维持戒酒状态，通过直接抑制GABA和大脑伏核(Nacc)中的谷氨酸能受体来发挥其药理作用，但阿坎酸钙口服生物利用度为仅11％。

发明内容

本发明提供了一种2-取代的高牛磺酸衍生物或其立体异构体或盐，其特征在于，所述高牛磺酸衍生物的结构如式I所示：

其中，

R₁为H，并且R₂和R₃分别独立地选自如下基团：H、C₁-C₆烷基，但R₂和R₃不同时为H，或R₂为H时R₃不为叔丁基，或R₃为H时R₂不为叔丁基；

或者R₁为氨基酸残基，并且R₂和R₃分别独立地选自如下基团：H或C₁-C₆烷基，但R₂和R₃不同时为H；

或者R₁为氨基酸残基，并且R₂和R₃以及所连接的C原子连接形成C₃-C₈环烷基。

在一个实施例中，所述高牛磺酸衍生物为式I化合物的氨基酸前药；其中，R₁为天然氨基酸；优选地，R₁选自L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、L-赖氨酸、L-亮氨酸、L-丝氨酸、L-丙氨酸、L-异亮氨酸、L-组氨酸、L-半胱氨酸、L-谷氨酸、L-酪氨酸、L-脯氨酸和L-组氨酸的氨基酸残基或其药学上可接受的盐。

在一个实施例中，所述C₁-C₆烷基或所述C₃-C₈环烷基是取代或未取代的烷基；当所述C₁-C₆烷基为取代烷基或所述C₃-C₈环烷基为取代烷基时，所述取代烷基被选自下列的取代基取代：卤素、NH₂或OH。