[发明专利]一种非罗考昔的合成方法

说明书

本发明涉及一种非罗考昔的合成方法。以化合物A为起始原料，与乙酰氧基乙酰氯缩合得到化合物B；然后在DBU做碱的条件下关环得到化合物C；最后与环丙基甲醇直接缩合得到非罗考昔。本发明反应条件温和，后处理操作简单。相比传统工艺，大大缩短了反应时间，且直接使用环丙基甲醇缩合，降低了原料成本，更加适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及非甾体抗炎兽用药物的合成领域，具体而言，涉及一种非罗考昔的合成方法。

背景技术

非罗考昔，即3-(环丙基甲氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5,5-二甲基-5H-呋喃-2-酮，分子式：C₁₇H₂₀O₅S，结构式如下：

非罗考昔是一种重要的非甾体抗炎兽用药物，其作用主要是通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)介导的前列腺素的合成，以阻断花生四烯酸转化为前列腺素，进而产生解热、镇痛和抗炎的功效。与其他非甾体抗炎兽用药物相比，非罗考昔能够高效地选择性地抑制COX-2，并能够迅速被机体吸收，对缓解骨关节炎疼痛有显著疗效。

目前关于非罗考昔的合成报道有以下几种方法：

方法一为专利文献US5981576，US6020343A，CN1203066C报道的非罗考昔合成路线。以化合物A为起始原料，与乙酰氧基乙酰氯反应生成化合物B；化合物B加入DBU，于80℃至少反应18h，

得到化合物C；化合物C再在溶剂DMF中，NaH做碱的条件下与环丙基溴甲烷反应生成非罗考昔。反应式如下：

该合成工艺的主要缺点有：1、化合物B加入DBU在80℃下发生关环反应的同时会伴随有水解副反应，生成较多的起始原料化合物A，影响收率。2、化合物C与环丙基溴甲烷反应用到了强碱氢化钠，该强碱易燃易爆，在工业化生产中安全性不高。3、环丙基溴甲烷的合成工艺如下：

由于环丙基甲醇的沸点为124℃，环丙基溴甲烷的沸点为106℃，两个化合物沸点接近，需要精馏才能得到合格的环丙基溴甲烷。因此环丙基溴甲烷的价格会比环丙基甲醇的价格高出不少。4、环丙基溴甲烷为卤代烷烃，属于基因毒性杂质的警示结构。

方法二为专利文献CN104803956A报道的非罗考昔合成路线。同样以化合物A为起始原料，与乙酰氧基乙酰氯在室温下反应10h生成化合物B；化合物B加入DBU，于80℃至少反应18h，得到化合物C；化合物C在甲苯做溶剂，NaOH做碱，加入四丁基溴化铵做相转移催化剂与环丙基溴甲烷在70℃反应18h，生成非罗考昔。反应式如下：

该合成工艺仍然存在第二步关环反应过程中的水解副反应问题和第三步环丙基溴甲烷价格贵且具有基因毒性杂质警示结构的问题。虽然用氢氧化钠替换了危险物料氢化钠，但是该步反应仍需要在70℃反应18h，反应时间长，且在强碱氢氧化钠作用下非罗考昔的五元环内酯结构可能发生水解开环，影响产品质量。

方法三为专利文献CN105859664A报道的非罗考昔合成路线。以化合物a为起始原料，与环丙甲氧基乙酸在10～20℃下反应30～48h，生成化合物b；化合物b加入DBU和三氟乙酸异丙酯，于80～100℃反应10～13h，生成非罗考昔。反应式如下：

该合成工艺的主要缺点有：1、化合物a与环丙甲氧基乙酸需要反应30～48h，时间过长，不利于工业化生产。2、其自制的环丙甲氧基乙酸的合成工艺如下：

该工艺是以环丙基甲醇为原料，使用氢化钠反应来得到目标化合物。因此该工艺同样存在危险物料氢化钠的使用问题。

发明内容