[发明专利]一种克唑替尼中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种克唑替尼中间体的制备方法，其核心是采用卟啉钯催化剂促使(R)‑5‑溴‑3‑(1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基)吡啶‑2‑胺和1‑(N‑Boc‑4‑哌啶基)吡唑‑4‑硼酸频哪醇酯进行Suzuki偶联反应，制备3‑[(R)‑1‑(2，6‑二氯‑3‑氟苯基)乙氧基‑5‑[1‑(N‑Boc‑4‑哌啶基)‑1H‑吡唑‑4‑基]‑2‑吡啶胺。与已有的报道相比，反应的催化剂用量较小且可以循环使用，后处理操作相对简单，有效地降低了人力、原料等投入成本；另外，通过本制备方法所制备得到的克唑替尼中间体具有纯度较高、Pd含量较低的优点。

技术领域

本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种克唑替尼中间体，即3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法。

背景技术

克唑替尼是由辉瑞公司开发的c-Met和ALK双靶点小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，2011年由美国FDA批准用于治疗间变性淋巴瘤酶激酶阳性晚期或转移性的非小细胞肺癌。

目前已有报道的克唑替尼的合成路线如下所示：

以2,6-二氯-3-氟苯乙酮为起始原料，通过手性催化还原或者化学还原法结合手性拆分得到手性中间体(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇。中间体和3-羟基-2-硝基吡啶通过Mistunobu反应进行两分子拼接，后经过还原胺化、芳环溴代最终得到重要中间体1(R)-5-溴-3-[1-(2,6-二氯-3-氟代苯基)乙氧基]吡啶-2-胺。

N-Boc-4-羟基哌啶是合成重要中间体2(1-(N-Boc-4-哌啶基)吡唑-4-硼酸频哪醇酯)的起始原料，反应过程大多在低温无水条件下进行，需要氮气保护。其中，中间体4-(4-碘-1H-吡唑基)哌啶-1-羧酸-叔丁酯在低温无水条件下，通过金属格式试剂的活化，构造重要中间体2的硼酸酯官能团。

重要中间体1和重要中间体2通过Suzuki反应得到克唑替尼前体；然后在酸性条件下脱去Boc官能团，最终得到克唑替尼。

3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺作为克唑替尼前体，其制备方法在专利WO2007/066185和文献Org.Process.Res.Dev.2011,15,1018-1026、中国药物化学杂志.2014,24,445-449中均有报导。

专利WO2007/066185中使用二(三苯基膦)二氯化钯作为Suzuki反应催化剂需要无氧环境。反应过程中由于钯黑的析出造成后处理困难，产物纯度低，需要过柱纯化。因此，不利于工业化大规模生产。

文献Org.Process.Res.Dev.2011,15,1018-1026与中国药物化学杂志.2014,24,445-449中使用[1,1'-双(三苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物作为Suzuki催化剂。尽管催化剂活性要高于前者使得反应温度控制可以适当降低，但是同样存在催化剂只能一次性使用，无法循环利用的问题。在后处理过程中，需要使用L-半胱氨酸与硅胶长时间高温搅拌吸附Pd，增加了时间和原料的双重成本投入。

发明内容

本发明的目的在于披露一种克唑替尼中间体，即3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-[1-(N-Boc-4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-吡啶胺的制备方法，以克服现有技术中在制备克唑替尼过程中所使用的上述中间体的过程中所存在的催化剂无法循环利用的缺陷，并解决因长时间高温反应而析出钯黑而增加后处理的困难程度；同时，降低克唑替尼中间体的制备成本，并降低目标产物中Pd等杂质的含量。