[发明专利]N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种N‑(2‑乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物及其制备方法和在抑制肿瘤细胞增殖方面的应用，通过对虫草素进行化学改性，制备出的N‑(2‑乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物。相对于虫草素，N‑(2‑乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物对MDA‑MB‑231、A549和HeLa细胞的增值抑制表现出更好活性。

技术领域

本发明涉及一种N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物及其制备方法和在抑制肿瘤细胞增殖方面的应用。

背景技术

虫草素(cordycepin)又称虫草菌素、蛹虫草菌素、3’-脱氧腺苷，是第一个从真菌分离出来的核苷类抗菌素。自1951年Cunningham等从蛹虫草的培养菌液中分离得到虫草素以来，其多种生物活性逐渐被人们所认识，近年来成为研究热点之一。

虫草素的分子式为C₁₀H₁₃N₅O₃，是腺苷的类似物，显碱性，为针状或片状结晶，其结构式如下：

现代药理学表明，虫草素及衍生物具有抗肿瘤、抗菌、抗病毒、免疫调节、清除自由基等作用，因此，通过对虫草素化合物结构进行改造，寻找活性更强的虫草素衍生物的研究工作具有重大意义。

发明内容

为了制得活性更强的虫草素衍生物，本发明提供了一种N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物及其制备方法和在抑制肿瘤细胞增殖方面的应用。

本发明提供了一种N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物，结构式如下：

其中，R²为H时，R¹为H、CH₃、Br、NO₂或OCH₃；或R¹及R²与其所连接的碳原子一起形成2-吡络烷酮。

本发明提供了一种制备上述N-(2-乙基胺)苯磺酰胺基虫草素衍生物的方法，步骤如下：

(1)制备式Ⅱ所示化合物：取式Ⅰ所示化合物、磺酰基供体和四氢呋喃配成溶液A；25±2℃搅拌下，将90wt％的NaHCO₃水溶液加到溶液A中，加毕，升温至55～60℃，反应6h，分离纯化得式Ⅱ所示化合物；

(2)制备式Ⅲ所示化合物：将虫草素溶于DMF中，干燥条件下加入NaH，反应30min，得溶液B；将式Ⅱ所示化合物加入溶液B中，反应完全后，浓缩，柱层析，得式Ⅲ所示化合物。

其中，步骤(1)中，所述磺酰基供体为苯磺酰氯、4-甲基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯或2-氧代吲哚啉-5-磺酰氯。

其中，步骤(1)中，所述分离纯化为萃取、合并有机层、干燥、旋干和柱层析。其中，所述萃取是利用20ml丙烯酸乙酯萃取3次；和/或，所述干燥是利用5g 200～300目硅胶干燥；所述柱层析的洗脱剂为PE:EA＝3:2。

其中，步骤(1)中，所述磺酰基供体与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1；和/或，所述NaHCO₃水溶液与化合物Ⅰ的质量比为0.95:1。

其中，步骤(2)中，所述虫草素与化合物Ⅰ的摩尔比为1:2；和/或，所述DMF与化合物Ⅰ的体积质量比为1:82ml/mg；和/或，所述NaH与化合物Ⅰ的质量比为1:8.2；和/或，所述化合物Ⅱ与化合物Ⅰ的摩尔比为1:2。

步骤(2)中，所述柱层析的洗脱剂为PE:EA＝3:2和CH₂Cl₂:MeOH＝5:1。